《Nature》解读人体奥秘：天然抗病毒物质从哪来？

科学家们发现一种人类和其他哺乳动物体内天然存在的酶类对包括西尼罗河病毒、丙型肝炎、狂犬病和HIV等多种病毒具有抵抗作用。如今，来自宾州州立大学等机构的研究人员在《Nature》发文，阐明了这种被称之为“病毒抑制蛋白（viperin）”的酶类的作用方式，为广普抗病毒治疗提供了一条与众不同的新策略。

Viperin属于S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAM）酶超家族成员，是一种干扰素诱导蛋白，能广泛地抑制RNA和DNA病毒（例如登革热病毒、甲型流感病毒和HIV等）复制。该酶促进胞嘧啶三磷酸（cytidine triphosphate，CTP）转化为3’-脱氧-3’,4’-二脱氢-CTP（3ʹ-deoxy-3′,4ʹ-didehydro-CTP，ddhCTP），阻止病毒复制其遗传物质，研究人员希望研制药物诱导人体产生这种分子，从而抵抗致命病毒感染。

“我们知道哺乳动物细胞表达的viperin具有某种广普抗病毒酶活，”文章通讯作者、宾州州立大学生化和分子生物学教授Craig Cameron 说。“我们与Albert Einstein医学院的Tyler Grove和Steven Almo课题组合作，发现了viperin催化的诱导ddhCTP生产的重要化学反应。我们课题组证明了ddhCTP的抗病毒复制活性。尤其引人注意的是，这种分子的作用机理很像已知的HIV和丙型肝炎病毒（HCV）治疗药物。通过了解viperin的工作原理，我们希望可以设计出更好的抗病毒药物。”

病毒需借助宿主的核苷酸资源来复制自身遗传物质，ddhCTP分子结构与核苷酸类似，当它们被整合入病毒基因组，这些“核苷酸类似物”就会阻止RNA聚合酶向病毒RNA新链上添加更多核苷酸，从而抑制病毒进行新一轮复制。

“很久以前，我们的抗病毒策略是杀死被病毒感染的细胞，”Cameron说。“如果病毒感染的是几乎没有再生能力的必需细胞，这种模式就没有无用武之地了。核苷酸类似物的研发改变了这种困境。”

市场上大多数核苷酸类似物都是人工化合物的，然而，细胞内许多蛋白质和酶也需要利用核苷酸才能行使功能，人造类似物的存在常常干扰正常细胞功能，导致这些合成药物难免出现一些并发症。

宾州州立大学生化和分子生物学副研究员、文章作者Jamie Arnold说：“面对有效的抗病毒核苷酸疗法开发，一个主要的障碍是非预期击靶。例如，几年前，我们曾发现一款正在开发的用于治疗HCV的核酸类似物会干扰线粒体RNA生产，线粒体是细胞的能量加工厂，意味着该药物可能导致患者线粒体功能障碍，从而对人体产生负面影响。”

ddhCTP分子似乎不存在任何非预期击靶，因为它是天然人体化合物，无毒特征是它的一个优势。

“人类和其他哺乳动物细胞编码ddhCTP，”Cameron说。“这么多年，我们舍本逐末地人工合成药物，不曾想，大自然早已战胜了我们，它为活细胞写好了处置病毒的核酸类似物代码，至今这些物质还未被发现具有任何毒性。如果你想寻找一种有效物质，你真应该去问问大自然。”

研究小组首先对一组黄病毒科（flaviviruses）常见传染病毒（包括登革热病毒、西尼罗病毒和寨卡病毒）展开测试。“最令人兴奋的是，ddhCTP分子直接抑制了3种不同品系的寨卡病毒的复制，”文章作者、生化和分子生物学助理教授Joyce Jose说。“该分子对1947年的原代病毒株和最近爆发流行病的2016年的两个病毒株表现出了相同的抵抗效果。目前还没有任何已知药物可以治疗寨卡病毒感染。这项研究指出了一条新药研发途径。”

尽管ddhCTP对多种黄病毒具有较好的抗病毒作用，但是该分子对人鼻病毒（human rhinovirus）和脊髓灰质炎病毒等小核糖核酸病毒（picornaviruses）的RNA聚合酶不起作用。

研究人员计划通过研究病毒的聚合酶结构，了解为什么黄病毒对ddhCTP更敏感，而小核糖核酸病毒却对ddhCTP不敏感。

“抗病毒药物的耐药性也是一个难题，要阻止耐药性，需要先了解耐药是如何发生的。开发ddhCTP作为广普抗病毒药物势必还要解决这些问题，”Cameron说。