类风湿性关节炎

类风湿关节炎（RA）是一种慢性破坏性炎症性滑膜炎，伴随多种临床症状和合并症，有较长的临床前期，在其临床发作前的亚临床阶段可持续数年（如下图）。

近二十年，RA治疗取得进展，如早期使用改善病情抗风湿药（DMARDs）和多种生物制剂，降低了发病率和死亡率，但仍存在部分患者治疗反应不佳、无法实现免疫稳态和组织修复等问题。为此，更深入地了解类风湿关节炎的发病机制对于解决疾病的异质性和应对这些突出问题至关重要。

Stefano Alivernini等人撰写“The pathogenesis of rheumatoid arthritis”一文，通过回顾了RA发病机制的最新免疫学进展，探讨遗传、环境、微生物群等因素的作用，强调深入研究对改进治疗的重要性。

1. RA的疾病特点与治疗现状

RA是一种慢性破坏性炎性滑膜炎，伴有更广泛的临床后遗症，包括合并症，尤其会影响全身骨骼、血管系统、代谢功能以及认知功能。近二十年，在过去的二十年里，类风湿关节炎的治疗取得了两项重大进展，进而推动了在更广泛的免疫介导的炎性疾病领域的改善。首先，治疗的策略性方法从疾病晚期的治疗干预转变为早期开始使用改善病情的抗风湿药物（DMARDs），并以靶向疾病活动度的方式使用这些药物（达标治疗）。其次，自发现与该疾病发病机制相关的免疫机制以来，免疫学的进展促使了肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂的引入，随后又应用了IL-6R抑制剂、免疫检查点调节剂（阿巴西普）以及B细胞耗竭剂（利妥昔单抗）。后来关键信号转导通路抑制剂，特别是Janus激酶（JAK）抑制剂的引入，进一步扩充了治疗手段，在一些试验中显示出口服生物利用度至少与生物制剂相当的疗效，并具有潜在的优势。

2. RA的可能发病机制

基因-环境-微生物群相互作用：遗传因素中，HLA-DR4等基因与RA易感性相关；环境因素如吸烟，可通过影响黏膜微生物群和诱导瓜氨酸化促进疾病发展；口腔、肠道微生物群的改变也与RA发病有关，肥胖可能通过多种机制参与RA的发生发展。

自身抗体的作用：抗瓜氨酸化肽抗体（ACPA）等针对翻译后修饰蛋白的抗体在临床症状出现前就可检测到，其糖基化修饰影响致病性，与其他自身抗体共同作用影响疾病进程，但具体机制尚不清楚。

T细胞的作用：在RA早期，T细胞可能参与疾病进展，如影响ACPA产生和免疫细胞激活，但在疾病后期其作用存在争议，不过某些T细胞亚群与疾病活动和慢性化相关。

免疫-基质细胞相互作用：滑膜组织中的滑膜成纤维样细胞（FLS）和巨噬细胞等通过多种机制促进炎症和组织损伤，其表型和功能具有异质性，受转录因子、表观遗传修饰等调控。

代谢重编程：RA滑膜细胞存在代谢异常，如糖代谢改变导致乳酸浓度升高，影响免疫细胞功能，代谢组学研究有望为治疗分层提供新方法，但目前相关研究验证有限。

免疫-神经相互作用：神经系统可调节RA炎症，如迷走神经刺激、神经-巨噬细胞相互作用等对炎症有调节作用，但神经相关巨噬细胞在滑膜组织中的特征和作用有待进一步研究。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.11.009.

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