β-葡萄糖脑苷脂直接激活小胶质细胞诱导神经元吞噬，进而加剧戈谢病

戈谢病（GD）是一种因葡萄糖脑苷脂酶（GCase，GBA）发生常染色体隐性突变而导致的溶酶体贮积病(lysosomal storage diseases, LSDs)。由于β-GlcCer蓄积，GD患者表现出典型症状，如血液、内脏、骨骼和神经系统异常，但β-GlcCer的发病机制尚未完全阐明。当前一线治疗方法是酶替代疗法（ERT），但其在治疗GD神经症状方面的效果有限，因此需要确定大脑中的不同靶点。尽管β-GlcCer或相关代谢物会对神经元产生内在毒性，但周围细胞的外在影响仍不明确。携带突变Gba等位基因的遗传模型或使用GCase抑制剂的药物诱导模型等小鼠模型，可重现β-GlcCer蓄积、神经元丢失、运动功能障碍和生长迟滞，有助于解析致病机制。

Sho Yamasaki等人最近报道，巨噬细胞诱导型C型凝集素（Mincle，Clec4e）是源自受损细胞的β-GlcCer作为危险相关分子模式（DAMP）的受体。由于Mincle也表达于小胶质细胞，所以这种β-GlcCer受体可能也通过感知脑中的生理应激参与稳态免疫应答。然而，如GD中β-GlcCer的过度蓄积可能诱导小胶质细胞的失调性激活，继而可能导致脑功能障碍。

为此，Sho Yamasaki等人在小鼠和人类中进一步研究了β-GlcCer的病理机制。他们发现β-GlcCer对小胶质细胞的无节制激活会促进其对存活神经元的吞噬，从而导致GD中的神经元丢失。作者等人还在GD模型中确定了一种靶向该通路的、美国食品药品监督管理局（FDA）批准药物的有效组合，即联合使用FDA批准的米诺环素（抑制小胶质细胞激活）和依那西普（阻断TNF）可有效保护神经元并改善症状，为GD提供了可快速应用的治疗选择。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.008.

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