血小板中干扰素基因刺激蛋白（STING）激活后，通过增强血小板活化及颗粒分泌，加重脓毒症相关性血栓形成

脓毒症是一种由细菌感染引起的具有临床挑战性的全身性炎症反应综合征（SIRS）。脓毒症患者极易发生感染性休克、弥散性血管内凝血（DIC）和多器官功能障碍综合征（MODS）。血栓形成与凝血功能障碍作为脓毒症的常见并发症，是导致患者出现急性肺损伤（ALI）、急性肾损伤（AKI）、多器官衰竭并最终死亡的重要原因。

血小板由巨核细胞成熟过程中脱落产生，维持着凝血系统的稳态。除止血功能外，血小板还参与抗感染固有免疫防御并促进炎症反应。脓毒症发生时，血小板被入侵的病原体或炎症因子激活，进而与其他免疫细胞相互作用并聚集于微生物感染部位。激活的血小板会释放活性氧、抗菌肽、防御素和蛋白酶等抗菌物质，以杀灭细菌病原体。血小板相关指标（如血小板计数、血小板-白细胞聚集体数量及P-选择素水平已被认定为预测脓毒症预后的生物标志物。

中性粒细胞激活后可形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），在感染组织中捕获并吞噬微生物。血小板会被招募至NETs处，进一步促进NETs形成，增强对病原体的杀伤作用。炎症状态下，血小板可被病原体或炎症因子激活，并通过P-选择素、CD40L、TLR4和GPIbα与中性粒细胞相互作用，最终引发NETs形成和脓毒症相关性血栓。NETs的过度形成是炎症性血栓的重要诱因。

干扰素基因刺激蛋白（STING）是一种内质网连接传感蛋白，在感染过程中对病原体相关分子模式（PAMPs）引发的炎症反应至关重要。STING可被环二核苷酸（CDNs）等小分子核苷酸激活，从而启动固有免疫应答。环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）是STING的常见激动剂，在哺乳动物细胞中，可由环GMP-AMP合酶（cGAS）响应胞质DNA或外源性微生物感染而产生。STING激活后，可通过TANK结合激酶1（TBK1）/干扰素调节因子3（IRF3）通路和核因子-κB（NF-κB）通路，诱导I型干扰素（IFN）及其他炎症因子的表达。血小板是血栓形成的核心细胞，但也在在炎症反应中发挥关键作用。然而，STING在炎症性血栓形成过程中是否调控血小板功能，目前尚不清楚。

本研究中，作者发现血小板中的STING通过促进血小板活化和NETs形成，加重了脓毒症诱导的血栓形成。机制上，STING与突触融合蛋白结合蛋白2（STXBP2）相互作用，维持血小板中可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（SNARE）复合物的组装，进而促进血小板颗粒分泌。此外，脓毒症来源的cGAMP可促进SNARE复合物组装，加速血小板颗粒释放和脓毒症相关性血栓形成，这一过程可能依赖于STING的棕榈酰化修饰。这些发现表明，STING有望成为治疗血小板相关脓毒症血栓的潜在靶点。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.02.015.