高反应性B细胞指令T细胞将其清除以遏制自身炎症与淋巴瘤发生

在全球范围内，高达5%的普通人群患有自身免疫性疾病，且发病率仍在上升。随着个体年龄增长，淋巴细胞可累积数以千计的体细胞突变，尤其当体细胞突变与胚系变异影响同一基因或通路时，这持续增加了疾病发生的可能性。B细胞因发育过程中程序性的DNA断裂以及在生发中心（GC）克隆扩增期间发生的剧烈增殖，其获得体细胞改变的风险尤为突出。这些获得性改变与预先存在的遗传易感性及表观遗传学变化共同作用，既可促成自身免疫，亦可导致淋巴瘤——这一最常见的血癌类型。通常情况下，此类改变会引起免疫信号增强，这与B细胞介导的自身免疫性疾病患者罹患淋巴瘤风险增高的事实相符，自身反应性B细胞中的突变可类似于恶性B细胞中常见的突变。总而言之，累积的遗传易感性、获得性突变以及表观遗传重编程被认为会逐步导致在这两类疾病谱系中多个检查点的崩溃或逃逸。免疫系统如何应对这种动态的遗传与表观遗传变异性，仍是一个根本性的问题。T细胞在B细胞介导的病理过程中扮演着复杂且有时相互对立的角色：既可提供辅助作用，亦可促进免疫监视。目前，决定致病性与保护性T细胞应答间平衡倾斜的因素尚未完全阐明。

为研究B细胞高反应性在这些复杂的、相互关联的免疫病理过程中的反应，作者采用了敲除关键免疫信号负反馈调节因子——肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（TNFAIP3/A20）的模型。A20能够限制关键B细胞活化模块下游（即Toll样受体、CD40及抗原受体）由泛素化介导的持续性信号传导，调控A20表达和功能降低的改变，这与人类自身免疫病及淋巴瘤均显著相关。然而，在小鼠中，B淋巴细胞A20基因的完全敲除仅在老龄时诱导了轻微的自身免疫表型，且其在淋巴瘤发生过程中的作用尚无定论。因此，我们在B细胞中将单等位基因（体外表现为中度高反应性）和双等位基因（体外表现为强高反应性）A20缺陷与其他典型的自身免疫及淋巴瘤易感事件相结合。矛盾的是，中度B细胞高活化状态导致了致死性疾病，精准再现了人类自身免疫病的病理特征；而强B细胞高反应性则表现出显著减轻的，甚至具有保护性的效应。其原因在于两者对强效细胞毒性T细胞应答的差异性诱导和/或对其易感性的增高。因此，T细胞介导的对B细胞活化的负反馈调控，成为了平衡B细胞免疫中保护性功能与病理性功能的核心因素。

这项研究揭示了一个全新的免疫调控机制，即高反应性B细胞可以通过诱导细胞毒性T细胞来介导自身的清除，这在免疫学上被形容为一个“变阻器”式的细胞检查点，能精准地将免疫反应调节在安全范围内。该研究不仅深化了对自身免疫病和淋巴瘤发病机制的理解，更定义了自身免疫病发生的一个“允许窗口”：即中度高反应性的B细胞因逃脱了T细胞的清除而导致了疾病的发生。这一发现为开发针对性的治疗策略，特别是通过调控T细胞来预防或治疗B细胞相关疾病，提供了全新的视角和靶点。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.11.023.

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