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Tfh细胞衍生的IL-21在慢性病毒感染期间维持效应CD8+T细胞反应

发布时间：2024-09-26 11:14:05点击次数：作者：王勇

亮点：

1. scRNA-seq揭示了慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎感染期间IL-21 + CD4⁺T细胞之间的异质性；

2. CXCR6和CXCR5的差异表达定义了三种不同的CD4⁺T细胞亚群；

3. 慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎感染将CD4⁺T细胞分化重新定向为记忆样亚群；

4. Tfh衍生的IL-21是维持CD8⁺ T细胞的发育和病毒控制的关键。

尽管Tfh细胞在慢性病毒感染期间在维持CD8⁺T细胞和B细胞反应方面发挥着关键作用，但对于CD4⁺T细胞如何在持续感染的情况下，适应以维持抗病毒免疫力的认识仍不完全清楚。相比之下，我们对驱动CD8⁺T细胞“衰竭”的分子机制的理解正在变得越来越明确。这是一种分化过程，其特征是多个共抑制受体的上调、效应功能丧失以及最终的克隆缺失。最近的一些研究发现，耗竭的CD8⁺T细胞是非均质的，可以分为至少三个主要亚群，其中Ly108^hiTCF-1^hi祖细胞（Tpro）作为自我更新的前体群体，可以产生更多终末分化的PD-1^hi耗竭细胞（Texh），或是CX₃CR1^hi效应细胞（Teff），从而在病毒控制中发挥关键作用。然而，尽管我们对慢性病毒感染期间CD8⁺T细胞分化的理解取得了以上进展，但我们对持续性抗原和炎症对CD4⁺T细胞分化和功能的影响的了解仍然很少。

在急性病毒或细菌感染期间，或疫苗接种后，幼稚抗原特异性CD4⁺T细胞主要分化为1型T辅助细胞（Th1）或滤泡型T辅助细胞（Tfh）。它们的表达谱系分别定义为转录因子T-bet和Bcl-6。Th1细胞到达感染部位并分泌促炎性因子：IL-2、IFN-γ和TNF-α，这些细胞因子有助于CD8⁺T细胞和巨噬细胞的激活。

相比之下，Tfh细胞主要驻留在次级淋巴器官中，并为病原体特异性B细胞提供必要的帮助信号，以促进生殖中心（GC）反应、高亲和力抗体的产生以及记忆B细胞和长寿命浆细胞的产生。Tfh细胞分化通常需要多个步骤，其中树突状细胞（DC）在早期Tfh细胞分化中发挥着重要作用。Tfh细胞分化发生在T细胞区，在这里，DC递呈的抗原和DC分泌的IL-6通过诱导Bcl-6表达和CXCR5的上调来促进早期Tfh细胞分化，这使得前Tfh细胞迁移到T-B边界。在那里，前Tfh细胞通过ICOS）-ICOSL和CD40-CD40L途径与抗原提呈B细胞相互作用，这是Tfh细胞完全成熟所需的。

慢性病毒感染的结果很大程度上取决于CD4⁺T细胞的数量和质量。在没有CD4⁺T细胞“帮助”的情况下，CD8⁺T细胞通常会发展为完全功能失调的状态并失去遏制病毒的能力。尽管对慢性感染产生应答的CD4⁺T细胞会迅速失去产生效应细胞因子IL-2、TNF-α和IFN-γ的能力，但它们是否真的耗尽或功能失调仍不清楚。此外，最近的一些报告发现，CD4⁺T细胞也逐渐获得表达IL-10和IL-21的能力，并且在感染淋巴细胞脉络丛脑膜炎（LCMV）的持续性克隆13（Cl13）菌株期间，CD4⁺T细胞分化偏离Th1谱系并朝向Tfh样亚群。这种向Tfh样群体的转变被认为是至关重要的，因为LCMV Cl13感染的病毒血症期的消退主要取决于抗体的产生。这些发现共同表明，持续的抗原暴露可能驱动T辅助细胞区室内的功能性适应。

相呼应的是，研究者数据也表明，对持续感染作出反应的CD4⁺T细胞稳步增加IL-21的产生，这可能是CD4⁺T细胞维持CD8⁺T细胞反应同时限制病理性炎症的保守机制。重要的是，最近的研究表明，细胞毒性Teff细胞的发展严重依赖于CD8⁺T细胞内在IL-21R信号传导，并且CD4⁺T细胞是IL-21的主要来源，可驱动保护性Teff细胞的分化。

然而，目前尚不清楚特定的辅助细胞亚群是否对协调此过程至关重要。因此在本研究中进一步分析了病毒特异性CD4⁺T细胞的异质性，并发现Tfh细胞衍生的IL-21关键地维持了CD8⁺ Teff细胞的抗病毒功能。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.01.018.

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