组织中共刺激分子ICOS的参与促进CD8+组织常驻记忆T细胞的建立

 亮点：

1. CD8驻留（但不是循环存储器）记忆池的最佳生成需要ICOS⁺；

2. 组织接种后的ICOS刺激对于CD8 Trm细胞的产生至关重要；

3. 辐射抗性群体的ICOS-L表达推动CD8 Trm诱导；

4. ICOS缺乏症限制了Trm细胞的产生，但对其转录组的影响极小。

T细胞记忆群体由具有运输、功能和寿命特征模式的不同细胞亚群组成。根据其运输特性，记忆T细胞可以分为一个循环池（分别包括中央记忆细胞和效应记忆细胞-TCM和Tem），通过血液和淋巴组织运输，以及在非淋巴组织（NLT）中突出且在正常稳态期间不与循环群体交换的组织驻留群体。CD8组织常驻记忆T细胞（Trm）介导针对感染的快速屏障保护功能并有助于肿瘤控制。特定的细胞因子和转录因子已被证明优先促进Trm的产生，但组织内发生的细胞间相互作用是否决定了组织驻留群体的分化尚不清楚。

共刺激分子（如CD28）在幼稚T细胞上表达，并用于增强和多样化初始TLR刺激诱导的信号。其他共刺激分子，例如ICOS和4-1BB，由T细胞激活诱导，并可以塑造随后的T细胞分化和存活。因此，研究者们考虑Trm的分化是否可能选择性地需要共刺激信号。共刺激分子CD40L、Ox40、GITR和4-1BB优先有助于在包括小肠在内的非淋巴部位中产生效应相和记忆CD8 T细胞。然而，这些因子的缺乏和/或阻断也限制了淋巴组织中“传统”记忆细胞的产生，表明这些因子在指导记忆CD8 T细胞分化方面具有广泛作用。

此外，组织驻留记忆群体与再循环记忆群体的产生和突出的不同动力学使这些共刺激信号是否优先参与Trm的产生以及这些相互作用是否在细胞招募NLT期间局部发生的解释变得复杂。一些共刺激分子通过促进“帮助”CD8 T细胞反应的CD4 T细胞发挥作用，而不是发挥CD8 T细胞内在作用（例如，可能适用于急性淋巴细胞性绒毛膜脑膜炎病毒感染期间CD40-CD40L相互作用的作用）。因此，目前尚不清楚CD8 T细胞表达的任何共刺激分子是否选择性地参与驱动CD8 Trm的分化以及这些共刺激相互作用的时空动力学。

诱导型共刺激分子ICOS在CD4 T细胞分化中，特别是在其促进毛囊辅助细胞（Tfh）产生的能力方面，具有明确的作用。ICOS的上调在初始T细胞引发后迅速发生，使得抗原特异性激活CD4 T细胞上表达的ICOS与B细胞或树突状细胞上表达的ICOS配体（ICOS-L，也称为B7h）相互作用，并在需要通过PI3K和TBK1发出信号以及抑制转录因子FOXO1和KLF2的途径中诱导Tfh分化。ICOS还有助于CD4 Treg的生存和定位以及CD4 Tem和TCM的分化和维持。除了T细胞外，ICOS还在2型先天淋巴细胞（ILC2）上表达，并且对其生存和功能至关重要。

ICOS在CD8 T细胞分化中的作用尚不清楚。但在小鼠和人类研究中，ICOS基因表达升高是CD8 Trm区别于Tem和TCM的标志。此外，强制ICOS表达促进效应期CD8 T细胞优先归巢至NLT。另一方面，对小鼠（使用ICOS-ICOSL缺陷小鼠或抗体阻断）和ICOS缺陷患者的研究表明循环和淋巴组织中CD8效应细胞和/或记忆细胞的频率降低，而在效应器时间点，缺没有小肠表皮内（IEL）和固有层（LP）中CD8 T细胞的缺陷的研究发现。由于其他细胞类型（例如CD4 T细胞和ILC）对ICOS表达的尚未清晰，所以这些研究的解释变得非常复杂。

本文研究了ICOS在CD8 T细胞记忆中的细胞内在作用，特别是其在促进再循环记忆与常驻记忆方面的功能。Icos^+-/-CD8 T细胞未能像野生型（WT）细胞那样有效地产生Trm群体，但循环Tcm或Tem群体却不受影响。通过ICOS的PI3K信号传递对于Trm的产生至关重要，这与Icos^+-/-CD8 T细胞在组织驻留时KLF2下调受损的发现相一致。研究者还发现ICOS/ICOS-L相互作用的关键阶段发生在NLT招募之后，而不是在淋巴部位激活期间或Trm稳态期间。NLT中由辐射抗性细胞而不是辐射敏感群体表达ICOS-L提供了最佳的ICOS刺激。因此，ICOS-ICOSL轴有助于确定常驻和循环记忆CD 8 T细胞生成之间的选择。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.11.017.