抑制活化血小板中转录因子NFAT活性可增强其聚集并加剧革兰氏阴性细菌败血症 |
| 发布时间：2024-09-18 17:06:34点击次数： 作者： |
亮点：
1. 凝血酶受体信号转导激活人和小鼠血小板中的NFAT；
2. 抑制血小板中的NFAT促进聚集和中性粒细胞相互作用；
3. 抑制NFAT可增强血小板功能减退患者的凝血；
4. 血小板中的NFAT阻断会促进细菌性败血症的NETosis和炎症。
 败血症是由微生物播散性感染引起的，革兰氏阴性菌引起的败血症约占所有病例的60%。这种疾病的治疗包括使用抗生素和液体，每年约花费200亿美元。迄今为止，所有用于治疗败血症或革兰氏阴性菌败血症的免疫调节疗法都在临床试验中失败，这凸显了迫切需要揭示这种综合征的病理生理学，以开发新的有效药物。
败血症的特征是宿主反应，包括先天免疫细胞释放细胞因子来对抗感染，并且通常与血栓形成有关。弥漫性血管内凝血是严重败血症的标志，也是死亡的主要原因。然而，目前的抗凝药物治疗对脓毒症治疗效果不佳，尤其是由于出血的并发症。因此，更好地了解导致脓毒症弥漫性凝血的细胞和分子途径对于设计新的治疗干预措施至关重要。通过高迁移率族蛋白1(HMGB-1)依赖的脂多糖(LPS)在巨噬细胞胞质中的重新定位激活的Caspase-11和gasdermin-D参与脓毒症和弥漫性血管内凝血。中性粒细胞在脓毒症期间也起着关键作用。中性粒细胞胞外陷阱(NET)是革兰氏阴性细菌败血症期间弥漫性凝血的主要驱动因素，其形成受到外部和内部程序的严格调控。最近的研究表明，血小板和中性粒细胞之间的相互作用对于驱动NET的形成和维持弥漫性凝血至关重要。在这种情况下，血小板不仅通过凝血级联（例如凝血酶）被激活，还通过直接接触入侵的病原体和/或与中性粒细胞直接相互作用而被激活。特别是，活化的血小板可以募集中性粒细胞并诱导NET的释放。同时，NET成分进一步促进血小板活化并导致有害的反馈回路，导致弥漫性血管内凝血、组织器官氧合不良和器官衰竭。
多条交叉途径导致血小板活化。值得注意的是，尽管血小板没有细胞核，但它们的细胞质中却含有转录因子。长期以来，人们认为这些转录因子仅仅是巨核细胞的残余。然而，零星的报告表明，调节免疫细胞功能的转录因子（如NF-κB或PPARϒ）也调节血小板的止血活性。尽管有这些发现，但参与调节免疫反应的其他转录因子也调节血小板的止血或免疫功能的可能性在很大程度上被忽视了。
本研究中探讨的另一种免疫调节转录因子--活化T细胞的核因子(NFAT)，也调节血小板功能的假设。通过采用多管齐下的方法证明了，针对血小板中NFAT的非转录活性有望开发出治疗危及生命的血小板功能障碍的创新疗法，并提供了一种干预策略来调节革兰氏阴性细菌败血症期间的弥漫性血管内凝血和NETosis。总体而言，数据表明，血小板中NFAT的生理激活可作为控制血小板聚集、血小板与中性粒细胞之间的相互作用、败血症期间NET的诱导的基本检查点，从而调节炎症。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.12.002.
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