IL-33-ST2-AKT信号轴的破坏通过抑制小胶质细胞代谢适应和吞噬功能来损害神经发育 |
| 发布时间：2024-09-14 16:30:34点击次数： 作者： |
亮点：
1. 在发育过程中，吞噬活性和生物能量学在小胶质细胞中耦合；
2. 星形胶质细胞衍生的IL-33通过AKT促进小胶质细胞吞噬和生物能量学；
3. ST2和IL-33的缺失导致小胶质细胞功能障碍和癫痫发作易感性；
4. 小胶质细胞线粒体代谢和AKT活性在体内受时间调节。
 小胶质细胞是驻留在脑实质中的主要免疫细胞，已成为调节早期发育中神经回路的模式和布线以及在整个生命中调节大脑稳态的关键参与者。在发育中的大脑中，小胶质细胞通过吞噬多余的突触材料积极参与复杂的神经发育程序，从而微调大脑连接。在成人大脑中，小胶质细胞以活动依赖性方式不断调整突触，并在突触可塑性和认知功能中发挥功能动态作用。小胶质细胞的吞噬功能失调可能导致突触修剪过度或不充分，这可能导致神经发育和神经精神疾病，包括自闭症和精神分裂症。为了执行这些不同的功能，小胶质细胞必须经历大量的形态学、表型和功能重编程，这些重编程被协调地编排以适应大脑不断变化的需求。但这些转录变化是如何诱导的以及它们如何改变小胶质细胞的功能在很大程度上仍然未知。此外，指导小胶质细胞发育程序的细胞内在信号回路和细胞外在刺激尚未得到很好的阐明。
细胞代谢与免疫激活和效应功能密切相关。然而，目前尚不清楚小胶质细胞是否经过代谢编程以适应神经发育不同阶段大脑不断变化的需求。此外，对于细胞代谢在神经发育过程中如何调节小胶质细胞功能仍不清晰。
本研究结合了转录组学分析、代谢分析和扰动研究，发现小胶质细胞生物能量学在功能上与它们在发育中的大脑中的吞噬能力耦合。全面的基因表达分析揭示了与小胶质细胞中的代谢和吞噬活性相关的共同基因程序。IL-33-ST2信号通过调节代谢程序驱动小胶质细胞的促吞噬状态。体内IL-33和ST2的遗传扰动导致小胶质细胞功能障碍和营养不良，伴有突触功能受损和行为异常。星形胶质细胞中IL-33或小胶质细胞上ST2的条件性缺失导致癫痫发作的易感性增加。
从机制上讲，IL-33-ST2轴以AKT依赖性方式促进小胶质细胞吞噬作用和能量代谢，IL-33-ST2信号传导得到促进，而PTEN或SHIP-1抑制AKT激活，抵消调节小胶质细胞吞噬和能量代谢。线粒体代谢和AKT活性在体内受到时间调节，是神经发育过程中协调小胶质细胞功能状态的核心。因此，研究团队的工作确定了由IL-33-ST2-AKT轴介导的小胶质细胞-星形胶质细胞回路，该回路在早期大脑发育过程中支持小胶质细胞代谢适应和吞噬功能，对神经发育和神经精神疾病有影响。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.12.001
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