IgE B细胞中的慢性钙信号传导限制了浆细胞的分化和存活 |
| 发布时间：2024-09-13 09:54:28点击次数： 作者： |
亮点：
1. CRISPR筛选识别调节IgE浆细胞分化和存活的途径；
2. PI3K-mTOR信号转导通过IRF4促进IgE浆细胞分化；
3. 钙信号转导成分的缺失促进IgE浆细胞分化；
4. IgE B细胞和浆细胞中的慢性钙信号转导以细胞凋亡告终。
背景介绍：
B细胞通过识别外来抗原并引发保护性反应在免疫中起关键作用。免疫球蛋白类转换为IgG、IgE和IgA是使反应多样化和使抗体效应器功能与免疫挑战相匹配的主要机制。IgE抗体是丰度最低的抗体类别，提供对蠕虫的免疫力并防止毒液和癌症。然而，在人体中，IgE也常因无害的环境物质（如花粉、灰尘或食物）而产生，这些物质是一系列过敏性疾病的基础，包括危及生命的过敏反应。因此，需要严格控制体内IgE的产生。
IgE反应是由B细胞与同源Th2细胞的协作引发的，Th2细胞通过细胞因子IL-4促进向IgE的转换。然而，可溶性IgE抗体的分泌首先需要膜IgE的表达和信号转导，作为BCR复合物的一部分，IgE-BCR与IgM和IgG1-BCR的不同之处，在于它在无抗原的情况下启动信号传导，限制B细胞增殖并刺激性早分化为IgE浆细胞。这反映了低和瞬时IgE B细胞数量、它们分化为短寿命浆细胞（PC）以及体内缺乏IgE记忆B细胞，认为来自IgE-BCR的信号传导关键调节IgE的产生。
尽管IgE-BCR信号转导很重要，但调节细胞结果的确切机制仍有待充分了解。尽管所有膜结合的Ig都与信号转导蛋白CD79A和CD79B相关，但膜IgG和IgE也具有细胞质免疫球蛋白尾酪氨酸（ITT）基序。ITT通过通过接头蛋白GRB2与抗原结合，并被磷酸化。IgE-BCR还包含一个独特的细胞外区域，该区域通过膜衔接蛋白CD19和细胞质衔接蛋白BLNK。然而，所有这些信号通路都由抗原刺激的IgG1细胞共享，因此尚不清楚IgE B细胞的离散命运是如何编码的。与IgG1-或IgE-BCR，但它们对这个难题的贡献仍然不清楚。已经注意到IgG1和IgE细胞与PC之间的其他转录差异，但它们的功能或反常增强的表面IgE-BCR表达在IgE PC上的作用均不清楚，这与公认的IgG1-BCR在IgG1 PC上表达降低形成鲜明对比。
为了更好地了解IgE-BCR控制IgE反应的机制，研究者采用了全基因组CRISPR筛选并鉴定了调节IgE和IgG1 B细胞生成、增殖、存活和PC分化的基因。这些实验证实了抗原非依赖性IgE-BCR信号转导在IgE B细胞生物学中的重要作用。通过比较IgE细胞和IgG1细胞，作者确定了调节细胞死亡和PC分化的常见和IgE特异性途径。IgE PC分化是由类别常见但机制不同的PI3K-mTOR信号传导驱动的，该信号调节转录因子IRF4的蛋白水平。相比之下，IgE反应被钙信号选择性抑制，钙信号减少PC分化并在IgE PC中持续存在，最终导致其凋亡。靶向B细胞中的钙调神经磷酸酶B1可增强体内IgE PC数量。了解IgE选择性途径可能有助于深入了解过敏性疾病中产生IgE的细胞的积累，并为治疗提供新的靶点。
总结：
与其他抗体同种型相比，转换为IgE的B细胞具有瞬时反应，不会产生长寿命PC或记忆B细胞。为了更好地了解IgE-BCR介导的对IgE反应的控制，作者开发了全基因组CRISPR筛选，能够比较IgE和IgG1 B细胞增殖、存活和分化为PC的需求。IgE PC表现出对PI3K-mTOR轴的依赖性，这增加了转录因子IRF4的蛋白水平。相反，钙-钙调磷酸酶-NFAT通路成分的缺失促进了IgE PC分化。携带钙调磷酸酶B1 B细胞特异性缺失的小鼠表现出IgE PC的产生增加。从机制上看，IgE-BCR下游IgE PC细胞内钙的持续升高促进了BCL2L11依赖性细胞凋亡。因此，IgE-BCR下游的慢性钙信号传导控制IgE反应的自限性特性，并且可能与过敏性疾病中产生IgE的细胞的积累有关。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.11.006.
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