NK细胞发育和Th1细胞分化过程中转录因子T-bet诱导的差异调控 |
| 发布时间：2024-10-14 16:32:41点击次数： 作者：韩力 |
NK细胞发育和Th1细胞分化过程中转录因子T-bet诱导的差异调控 本文亮点： 1. 在先天和适应性淋巴细胞中鉴定的差异染色质可及性； 2. Tbx21-CNS-3对可选T-bet表达和NK细胞成熟很重要； 3. IL-18-RUNX3和T-bet本身激活NK细胞中的Tbx21-NS-3元件； 4. Tbx21-CN-12上与STAT的结合对于Th1细胞中的T-bet诱导至关重要。
适应性CD4+T辅助细胞（Th）和先天淋巴细胞（ILC）在宿主防御入侵病原体方面发挥着关键作用，并参与不同形式的炎症性疾病，包括过敏和自身免疫。虽然Th细胞分化是在T细胞受体（TLR）参与特定细胞因子环境后发生的，但ILC是预先发育的，并且能以抗原非特异性方式迅速对炎症信号做出反应。虽然细胞因子介导的信号传递和转录激活因子（STAT）蛋白的激活在T细胞分化过程中发挥着关键作用，但人们对ILC发展过程中参与这些LDTF诱导的信号知之甚少。
T-bet（由Tbx21基因编码）对于Th1细胞分化和Th1效应细胞因子IFN-γ的最佳表达至关重要。IL-12直接作用于CD4+T细胞并激活转录因子（TF）STAT4以诱导T-bet表达；IFN-γ也可能参与独立于IL-12-STAT4信号传递的T-bet诱导。已有研究者证明：激活的STAT4可以结合于Tbx21基因座。然而，这种结合在体内T-bet诱导中的重要性尚不清楚。
在骨髓（BM）中，共同淋巴祖细胞（CLPs）发育为前NK前体（Pre-NKPs），然后通过IL-2受体β链（CD122）的表达，发育为精制的NKP（rNKP），从而对IL-15产生反应。当祖细胞达到不成熟NK（iNKs）阶段时，受体NKG2D随后表达NK1.1。TF RUNX 3、CBF-β、STAT 5、NFIL 3、PU.1、Notch和TCF-1对于Pre-NKPs和/或rNKPs的发育至关重要，T-bet在NK细胞成熟过程中发挥重要作用已被广泛报道。
为了研究先天性和适应性淋巴细胞发育过程中LDTF诱导的调节，研究者们进行了DNase-seq和染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）分析，以比较不同Th细胞和ILC亚群的表观遗传学。其中研究者重点关注Tbx21基因座作为深入研究的示例。数据表明，位于Tbx21转录起始位点上游3KB处的DHS（Tbx 21-CNS-3）在cNK细胞中优先可接近，并被RUNX-CBF-β复合物结合，并且对于cNK细胞发育期间的最佳T-bet诱导很重要，而DHS对于Th1细胞分化来说并不需要。IL-18介导的RUNX3诱导以Tbx 21-CNS-3依赖性上调cNK细胞中T-bet表达。早在rNKP阶段就检测到T-bet的初始表达，这与细胞中IL-18Ra的大量表达相关。T-bet还与Tbx21-CNS-3元件结合并调节其自身在NK细胞中的表达。
另一方面，Tbx21-CNS-12是Th1细胞中主要的可及区域，该位点被STAT4结合，并负责体外和体内Th1细胞分化期间IL-12-STAT4介导的T-bet诱导。然而，在cNK细胞和稳态ILC1的发育过程中，Tbx21-CNS-4的STAT结合位点对于T-bet表达是非必要的，尽管它们在cNK细胞激活期间对IL-12刺激做出反应以促进T-bet表达。因此，先天性和适应性淋巴细胞可能利用不同的调节元件来响应环境刺激来诱导其分化和功能所需的关键转录因子。
总结： 适应性CD4+T辅助细胞及其先天对应细胞（先天淋巴细胞）利用一组相同的转录因子（TF）来进行分化和功能。然而，在相关淋巴细胞中的这些转录因子诱导的相似性和差异仍然难以捉摸。本研究中，作者表明Th1细胞和NK细胞在Tbx21位点上表现出不同的表观基因组，该位点编码T-bet。T-bet是调节1型免疫反应的关键转录因子。NK前体中T-bet的最初诱导取决于NK特异性DNase I超敏位点Tbx21-CNS-3和IL-18受体的表达；IL-18通过与Tbx21-CNS-3结合的转录因子RUNX3诱导T-bet表达。相比之下，Tbx21-CNS-12内的信号传递子和转录激活因子（STAT）结合基序对于体外和体内Th1细胞分化期间IL-12诱导的T-bet表达至关重要。因此，1型先天性和适应性淋巴细胞利用不同的增强子元件进行发育和分化。
参考文献： https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.03.005. |
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