LAG-3与稳定的MHCII的结合限制了T细胞的功能，并抑制了自身免疫和抗癌免疫

研究要点：

1. LAG-3与稳定的pMHCII的结合抑制T细胞的体外活化；

2. LAG-3与稳定的pMHCII结合能力的丧失加剧了NOD小鼠的自身免疫；

3. LAG-3与稳定的pMHCII结合能力的丧失增强了抗癌免疫；

4. FGL1结合能力对于LAG-3抑制T细胞和自身免疫不是必须的。

拮抗抑制性辅助受体PD-1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂可以改善不同癌症类型患者的预后，并彻底改变癌症治疗。然而，反应率相当有限，并且在接受这些抑制剂治疗的患者中也观察到了免疫相关不良事件。因此，人们的关注点越来越集中在靶向替代抑制性共受体。其中，淋巴细胞激活基因-3（LAG-3，CD223）被认为是一个有前途的治疗靶点。

LAG-3是一种I型跨膜蛋白，主要在激活的T细胞上表达。LAG-3自行或与在内的其他抑制性共受体（含PD-1）协同负向调节自身免疫、抗癌免疫和感染性免疫功能。有研究表明，LAG-3缺乏会加剧非肥胖糖尿病（NOD）小鼠的1型糖尿病（T1D）。相比之下，LAG-3和PD-1均缺陷的小鼠会发展为致命的自身免疫性心肌炎，当同时阻断PD-1和LAG-3，可以有效根除小鼠中的肿瘤并清除病原体。因此，LAG-3作为潜在的治疗靶点引起了广泛关注，验证LAG-3靶向疗法的多项临床试验正在进行中。

尽管LAG-3被广泛认为是一种有效的抑制性共受体，但LAG-3的许多基本特性，例如配体特异性和信号机制，仍然没有被阐明。后来有研究者发现，LAG-3识别MHCII类，并认为可以通过竞争性抑制CD4参与来抑制T细胞激活。然而，后来又有研究者发现了相互矛盾的实验结果——包括不具有LAG-3结合能力的MHCII表达细胞的存在、LAG-3的CD4非依赖性抑制作用以及抗LAG-3抗体克隆C9B7W在不抑制MHCII-LAG-3相互作用的情况拮抗LAG-3的能力。这一发现使得研究者们对MHCII作为功能性LAG-3配体的相关性产生了怀疑。很明显，LAG-3并不普遍识别MHCII，而是选择性地识别肽和MHCII的形态稳定复合物（pMHCII）。因此，LAG-3通过其细胞内区域传递尚未特征化的抑制信号，优先抑制NOD小鼠中对稳定的pMHCII（而不是不稳定的pMHCII）有反应，使糖尿病CD4T细胞激活。然而，这些发现大多数依赖于体外实验，并且此类T细胞在NOD小鼠LAG-3缺乏导致T1D恶化中的致病意义仍未确定。

此外，LAG-3是否在抗癌免疫等自身免疫以外的环境中使用稳定的pMHCII作为其配体尚不清楚。纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）是由肝细胞和肿瘤细胞分泌的纤维蛋白原家族蛋白的成员，也可以结合LAG-3。在体外，添加重组FGL1蛋白，能以LAG-3依赖性部分抑制T细胞激活，并且用抗FGL1抗体治疗荷瘤小鼠，可将肿瘤生长延迟到与抗LAG-3 抗体治疗相当的水平。然而，可溶性蛋白质如何触发抑制性辅受体的功能尚不清楚，稳定的pMHCII和FGL1在不同环境中作为LAG-3配体的相对贡献也不清楚。

在这项研究中，研究者分析了LAG-3与稳定的pMHCII和FGL1结合的生化性质和功能。在使用一系列抗LAG-3 抗体和LAG-3突变体后，发现了稳定的pMHCII和FGL1与LAG-3的相似但不同的区域结合。LAG-3与稳定的pMHCII（而不是FGL1）结合导致T细胞抑制。此外，FGL1结合能力的缺乏并不影响pMHCII诱导的LAG-3稳定的抑制功能。因此，LAG-3介导的NOD小鼠爆发性T1D抑制和C57BL/6小鼠的抗癌免疫需要其与稳定的pMHCII结合。这些结果表明，稳定的pMHCII（而不是FGL1）充当LAG-3的功能性配体，以触发其免疫抑制功能。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.03.013.