Cell | 磷脂酶D3和D4在溶酶体磷脂合成和脂质降解中的关键作用

溶酶体的主要功能之一是通过酸性水解酶降解来源于脂蛋白、脂滴或细胞膜等的脂质，一般认为，这种降解主要发生在溶酶体腔内，因为溶酶体膜能够通过糖链保护膜免受酸性水解酶的侵蚀。膜脂质的降解需要形成腔内小泡（ILVs），以使酸性水解酶能够接触到膜脂质。ILV的膜与其他细胞膜在成分上有所不同，富含一种特定的磷脂——双（单酰基甘油磷酸）脂（BMP），其在ILV中的磷脂含量可达70%。在溶酶体的pH（4.5-5.0）条件下，BMP带负电荷，能够与某些酸性水解酶的正电区域结合。BMP介导的脂质降解对于细胞至关重要，缺乏BMP会导致神经节苷脂降解受阻，而神经节苷脂的过度积累对神经系统具有毒性。此外，BMP介导的溶酶体脂质降解的动态变化被认为是神经发育和神经退行性疾病的重要标志。

为了维持ILV中的BMP水平，BMP必须避免被溶酶体磷脂酶降解。那么，这种脂质是如何抵抗溶酶体的降解的呢？这与溶酶体BMP的特殊立体化学构型有关。BMP含有两个甘油分子，而溶酶体BMP的两个甘油手性碳都是S构型，而不是常见于甘油磷脂中的R构型，S,S-构型被认为能够潜在保护BMP免受溶酶体酸性磷脂酶的降解。

此外，理解BMP合成的关键问题在于探明细胞是如何催化形成这种特殊的S,S-构型的。一般认为，BMP是通过多步骤的途径由前体R,S-磷脂酰甘油（PG）合成的。由于前体脂质PG是BMP的异构体，其合成途径可分为两个主要步骤：甘油磷酸甘油骨架周围酰基的重排，以及R构型甘油向S构型甘油的立体转换，从而生成具有双S构型的BMP，这也是哺乳动物溶酶体中存在的BMP形式。

纪念斯隆凯特琳癌症研究所Tobias C. Walther实验室和Robert V. Farese, Jr.实验室等合作在Cell杂志发表了题为PLD3 and PLD4 synthesize S,S-BMP, a key phospholipid enabling lipid degradation in lysosomes的研究文章。研究发现，溶酶体中磷脂酶PLD3和PLD4酶通过催化甘油的立体转化反应来合成S,S-BMP，缺乏这些酶会导致大脑中BMP水平下降，诱发以神经酰胺为代表的脂质积累以及溶酶体功能异常。这些异常会进一步诱发神经病理紊乱，并与阿尔茨海默病等疾病的风险增加相关。该研究揭示了PLD3/4通过调控BMP水平，在维持脂质代谢和神经稳态过程中发挥了关键作用。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.036