炎症小体

在过去的20年里，先天免疫领域中一个引起大量研究活动的区域是炎症小体（inflammasome）。炎症小体是一个多蛋白复合物，涉及到几种模式识别受体（PRRs），它们在细胞质中形成，并在激活细胞因子IL-1β和IL-18的过程中起关键作用，同时处理gasdermin家族蛋白，这些蛋白介导一种称为焦亡（pyroptosis）的炎症性细胞死亡。组成炎症小体的NLR传感器会对PAMPs（病原体相关分子模式）和DAMPs（损伤相关分子模式）作出反应。在这里，我们提供了这一领域的简要概述，若需深入了解，建议参考相关综述。表1中概述了每一种已知的与PRR相关的炎症小体及其激活过程。

一个主要的PRR家族是含有核苷酸结合域（NBD）和富含亮氨酸重复序列（LRR）的蛋白家族（NLR）。这些蛋白分为两类：在N末端含有pyrin结构域（PYD）的称为NLRP，在N末端含有CARD结构域（CYD）的称为NLRC。炎症小体的激活会导致caspase-1原被蛋白酶切割为其活性形式，caspase-1处理IL-1β和IL-18原为它们的活性形式，这些活性细胞因子通过gasdermin D在细胞中形成的孔释放出去。gasdermin D孔的形成还会引发一种特化的细胞死亡形式，称为焦亡，这种细胞死亡与炎症相关，并且会下游激活适应性免疫细胞（见图2）。还有许多其他gasdermin家族成员，它们显示出特定的细胞和组织表达模式，在人类健康和疾病中发挥着新兴作用。所有gasdermin蛋白都能形成孔，但驱动它们激活的具体机制仍在研究中（详见Broz等人的综述）。

NLRP3是研究最深入的炎症小体之一，具有广泛的激活过程，包括离子流动（如钾离子外流和钙离子流动）、代谢变化（如线粒体和溶酶体功能障碍、脂肪酸合成和高渗透压应激）以及核酸（如双链DNA、病毒RNA和氧化DNA）。尽管存在如此多的不同分子能够激活同一个传感器，其具体机制尚不清楚，仍然是研究的热点。NLRP3炎症小体的激活分为两个步骤。第一步涉及信号通路组件的上调，通常通过NF-κB的激活实现；第二步则是下游传感器的直接激活。不同的细胞类型和特定的炎症小体对预激活（priming）的需求各不相同。NLRP3有助于宿主应对细菌、病毒感染和一系列有害刺激，然而，值得注意的是，NLRP3通路的过度激活与许多炎症相关疾病有关，包括低温素相关周期性发热综合症（CAPS），这是一种可遗传的疾病，涉及NLRP3的激活突变。

参考文献：

DOI: 10.1016/j.cell.2024.03.036.