BCL-6依赖性TCF-1祖细胞维持效应细胞和辅助性CD4T细胞对持续抗原的反应

CD4⁺T细胞通过分化为产生特定细胞因子的T效应细胞(Teff)，在先天和适应性免疫中发挥着核心作用。活化的CD4⁺T细胞还会分化为滤泡辅助T (Tfh)细胞，帮助B细胞的扩增和亲和成熟。在使用急性病原体感染或非复制性抗原(Ag)的研究中，CD4⁺T细胞在启动后不久就会分化为BCL6^–和BCL6⁺亚群。CD4⁺T细胞的早期二元命运决定是稳定的，因为早期BCL6⁺细胞表现出偏向Tfh的发育潜力，而牺牲了向Teff细胞发育的潜力。

CD4⁺T细胞在控制慢性病毒感染和肿瘤方面也发挥着重要作用，与对急性感染或疫苗接种的反应相比，它们的反应必须持续更长的时间。与CD8⁺T细胞类似，与急性病毒感染相比，活化的CD4⁺T细胞在慢性抗原存在下会获得不同的表型。尽管抑制性受体表达增加是耗竭CD8⁺T细胞的标志，但与CD8⁺T细胞相比，暴露于持续性抗原的CD4⁺T细胞表现出独特的基因表达变化，包括Bcl6表达升高和与Tfh细胞的其他相似性，尽管其中也存在多种抑制性受体的表达不太明显。在CD8⁺T细胞的最近的研究中，发现了一组干细胞样或祖细胞样耗竭CD8⁺T细胞，称为T祖细胞耗竭(TPEX)细胞，它们表达转录因子(TF) TCF-1和BCL-6以及典型的Tfh标记CXCR5。TPEX细胞是维持CD8⁺T 细胞效应反应所必需的，对免疫检查点阻断(ICB)的反应至关重要。鉴于CD4⁺ Teff和Tfh细胞的终末分化性质，持续的CD4⁺T细胞反应可能同样由祖细胞的持续分化支持，这可能类似于之前确定的由不对称分裂产生的TCF-1⁺细胞。然而，尚不清楚持续的CD4⁺T细胞反应是否依赖于这样的祖细胞群，或者它与前Tfh或记忆CD4⁺T细胞有何不同。

为了解决这个问题，作者们对抗原特异性CD4⁺T细胞在感染淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)克隆13(c13)后异质性进行了无偏倚表征，从而实现了长期的抗原持久性。作者鉴定出一群不同于TCF-1^– BCL6^– Teff 和 TCF-1⁺ BCL6^hi Tfh的PD-1⁺ TCF-1⁺ BCL6^lo/– CD4⁺T (Tprog)细胞，该细胞群在T细胞反应高峰时可检测到，并以B细胞非依赖性方式持续到感染的慢性期。轨迹分析、TCR克隆追踪和过继转移实验表明，Tprog细胞是Teff和Tfh细胞的共同祖细胞。表观基因组分析表明，Tprog细胞的分化由TCR信号传导触发，然后分化为两种不同的终末命运。尽管CD4⁺T细胞的初始扩增完整，但细胞中BCL6的缺失，不仅会导致可预期的Tfh损失，还会导致感染两周后Teff细胞消融。最后，在患有肿瘤的小鼠中，在肿瘤引流淋巴结(tdLN)中观察到了类似的CD4⁺T细胞异质性，而肿瘤中的抗原特异性CD4⁺T细胞主要是Teff细胞，这表明肿瘤特异性CD4⁺T细胞在次级淋巴器官中而不是在肿瘤微环境中维持。这些结果共同表明，在初始幼稚T细胞衍生的Teff和Tfh细胞之后，CD4⁺T Teff和Tfh细胞对持续性抗原的应答，类似于CD8⁺T T 细胞应答由CD8⁺T TPEX维持的方式，是由TCF-1⁺ 共同Tprog细胞维持。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.05.003.