疾病相关的小胶质细胞与炎性巨噬细胞在衰老和神经退行性变中的双重个体发育

巨噬细胞是占据多个组织生态位并表现出微环境特异性表型和功能的多样化免疫细胞群。这些群体共同支持组织发育、维持体内平衡并应对入侵的病原体；然而，它们功能的失调会促进病理过程，包括炎症性疾病、癌症、纤维化和组织修复受损，使其成为重要的研究对象和潜在的治疗靶点。

中枢神经系统（CNS）的巨噬细胞从胚胎发育的最早阶段开始与神经细胞（如小胶质细胞）一起发育和工作，一直到成年期和老年。除了小胶质细胞，稳态大脑还包含位于脑膜、脉络丛和CNS血管周围间隙的边界相关巨噬细胞（BAMs）。发生炎症后，这些群体与来自浸润单核细胞的巨噬细胞连接，其功能与病理生理学和组织损伤有关。相比之下，最近发现的疾病相关小胶质细胞（DAMs）位于神经退行性疾病部位，被认为起保护作用。在这些细胞群中，关于BAMs的起源、维持和同质性一直存在很多争议，对于DAMs来说更是如此：它们是否与小胶质细胞不同或相关？DAMs与BAMs有何关系？它们实际上是新分化的单核细胞衍生细胞吗？因此，为了推进该领域，必须准确绘制、了解每种CNS巨噬细胞群的个体发育并在功能上表征它们。

下一代测序的技术发展，如单细胞RNA测序（scRNA-seq），使得在单细胞水平询问脑异质免疫群体成为可能，揭示它们的个体转录组，从而揭示了它们的异质性。此外，通过对免疫细胞进行多参数流式细胞术或通过飞行时间（CyTOF）质谱法进行细胞术测定，可以测量单个细胞上和单个细胞中多达40种不同目标蛋白的表达，提供详细的表型谱和一定程度的隐含功能信息。尽管这些研究无疑推进了认识，但所使用的大多数scRNA-seq方法都倾向于广度而不是深度，因此没有检查细胞群之间的转录组特点的潜在重要较小差异。此外，目前还没有研究令人信服地将scRNA-seq描述的群体与使用流式细胞术、CyTOF或免疫染色通过蛋白质表达鉴定的群体联系起来，也没有使用命运定位方法验证它们的个体发育。因此，迫切需要一项共识的全球分析来验证这些研究中描述的巨噬细胞群的身份、相互关系和可能的功能。 

作者分析了小鼠和人脑巨噬细胞在发育、体内平衡和疾病过程中的亚群。作者首先从成年小鼠的大脑中分离出骨髓细胞，并生成了一个索引排序（IS）scRNA-seq数据集，该数据集识别了小胶质细胞、差异表达主要组织相容性II类分子（MHCII）转录物的两个CD206⁺BAMs亚群，以及CD11a⁺单核细胞衍生的血管相关细胞的一个子集。然后，我们对四个主要已发表的scRNA-seq数据集进行了全局分析，以生成小鼠大脑的整体髓系细胞图谱（称为“M-Verse”），这使我们能够建立每个数据集中存在的常见巨噬细胞群。将此图谱与命运映射模型相结合来剖析最近确定的DAMs群体，我们揭示了两种个体发育不同的细胞谱系的存在，其表达谱与神经保护功能与炎症功能一致。我们的数据阐明了脑髓细胞在发育、稳态和疾病中的异质性，并确定了在小鼠和人类衰老和神经炎症期间靶向或保护的新细胞群。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.004.