来自原发性体液反应的抗体调节继发性反应期间幼稚B细胞的募集

为响应抗原而产生保护性体液免疫是适应性免疫的一个关键特征。初始抗原暴露，会募集克隆多样的抗原特异性B细胞库以形成生发中心（GCs）。生发中心的B细胞在承担作为抗体分泌浆细胞（PCs）和记忆B细胞（MBCs）的功能之前会经历亲和成熟。随后与相似抗原的相遇诱导越来越有效的继发性反应，部分原因是经验丰富的MBCs不是迅速分化为短寿命浆母细胞（PBs），就是重新参与继发性GCs中。这些遗忘反应是许多疫苗疗效的基础，通过施用单剂量或连续剂量的抗原来引发保护性血清抗体滴度。因此，控制原代和继发B细胞反应的规则——特别是特定B细胞群的参与——对疫苗开发非常重要。

接种初始GCs的B细胞克隆的质量和多样性是成功反应的基础，因为募集识别不同表位的细胞会增加中和病原体的可能性。尽管早期GCs往往是多种多样的，但募集到GCs的克隆通常只是总库中抗原特异性B细胞的一个子集。B细胞募集对免疫显性表位的偏倚可能会遗漏代表性较低或亲和力较低的克隆，进而限制了开发针对其他表位的抗体的机会。

抗原特异性B细胞向新生GCs的募集在反应初始阶段部分受T细胞辅助控制；因此，单个B细胞克隆捕获抗原并将其各自的肽呈递给T细胞的能力至关重要。B细胞与抗原的识别和结合受物理特性的组合控制，包括表位构象、可及性和化合价，以及与自身抗原的相似性。其中许多特性已被用于调节疫苗和生物治疗药物的免疫原性。

然而，针对抗原的体液反应不仅仅是这些特性的功能，因为相应的挑战可以引发不同的反应。长期以来，人们一直观察到抗体的被动给药会以不同的方式增强或抑制下游表位特异性反应，而“原始抗原罪”一词被创造来描述对病原体的初始体液反应如何塑造后续遭遇的结果。在最近的一个突出例子中，世界人口的很大一部分是通过感染、疫苗接种或两者兼而有之的方式接触了SARS-CoV-2病毒，无论这种暴露是通过疫苗接种还是自然感染都会影响到机体对后续感染的反应。

随后暴露后继发性GCs的发展主要归因于幼稚的B细胞募集，因为MBCs的GCs参与似乎相对有限并且仅限于某些MBCs亚群。然而，相反，抗原特异性血清在转移到幼稚受体中时，可以阻止同源幼稚B细胞进入GCs，并且一些MBCs在次级反应期间确实在GCs中经历了进一步的修饰。澄清继发性GCs募集对于合理的疫苗设计具有广泛的意义，对HIV可能尤其重要。针对HIV的广泛中和抗体（bnAbs）结合HIV包膜蛋白（Env）上的保守表位，是当前HIV疫苗研究的核心。为了引发成熟的bnAbs，已经提出了一种逐步疫苗方案，以驱动针对逐渐增强的天然样免疫原的多轮亲和成熟；因此，二级GCs的种子设定至关重要。

在这里，使用临床前SARS-CoV和HIV小鼠模型，作者证明在原发性体液反应期间引发的抗体塑造了继发性暴露期间向GCs的幼稚B细胞募集。来自初级反应的抗体可以增强或相反地限制初始B细胞的GCs参与：宽结合、低亲和力和低滴度抗体增强了募集，而相比之下，高亲和力、单表位特异性抗体的高滴度减弱了同源初始B细胞募集。因此，该效应的方向性和强度由抗体浓度、亲和力和表位特异性决定。因此，循环抗体可能是抗原免疫原性的重要决定因素。未来的疫苗可能需要克服（或者可以利用）循环一抗对随后幼稚B细胞募集的影响

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.020.