《Nature》：阿司匹林解除TXA2对T细胞的抑制从而抑制肿瘤转移

转移是指癌细胞从原发性肿瘤扩散到远处器官的过程，是全球约90%癌症相关死亡的主要原因。在转移过程中，癌细胞最初因缺乏已形成肿瘤中的免疫抑制微环境，因而更容易受到免疫攻击。这种脆弱性为预防高危患者的癌症复发提供了潜在的治疗机会。

剑桥大学Rahul Roychoudhuri、Jie Yang共同通讯在《Nature》发表论文“Aspirin prevents metastasis by limiting platelet TXA2 suppression of T cell immunity”，在阿司匹林及相关化合物增强抗转移免疫方面取得了重要发现。作者发现，环氧合酶1（COX-1）抑制剂（如阿司匹林）可增强针对癌症转移的免疫反应。阿司匹林通过解除血小板衍生的血栓素A2（TXA2）对T细胞的抑制作用来实现这一点。TXA2通过一种依赖于鸟嘌呤交换因子ARHGEF1的途径发挥其免疫抑制功能。一旦TXA2作用于T细胞，就会激活这条免疫抑制途径，进而抑制T细胞受体驱动的激酶信号传导、增殖和效应功能。

小鼠实验表明，特异性敲除T细胞中的Arhgef1基因会导致转移部位的T细胞活化增强。这种活化引发了对肺和肝转移的免疫介导排斥反应。体内实验证明，通过使用阿司匹林（选择性COX-1抑制剂）或通过血小板特异性敲除COX-1来限制TXA2，可以降低肿瘤的转移率。这种抗转移作用依赖于T细胞内ARHGEF1的表达和TXA2信号传导。对ARHGEF1缺陷型T细胞功能的进一步研究表明，其细胞因子多功能性增强。对肺浸润T细胞的流式细胞术分析表明，ARHGEF1缺陷型T细胞中，共表达IFN-γ、IL-2和肿瘤坏死因子中两种或更多种细胞因子的多功能细胞频率变得更高。此外，与抗肿瘤活性降低相关的T细胞耗竭在Arhgef1缺陷型小鼠中有所减少。在这些小鼠中，表达高水平耗竭标记物程序性死亡受体1（PD-1）的耗竭CD4⁺和CD8⁺T细胞频率较低。为了探索T细胞中ARHGEF1的上游调节因子，作者确定TXA2是关键分子。TXA2的稳定类似物U46619能有效抑制野生型幼稚CD8⁺T细胞的活化和增殖，但对Arhgef1缺陷型细胞的影响极小。TXA2受体信号传导独立于其他细胞类型抑制T细胞增殖和活化，表明其对T细胞具有直接的免疫抑制作用。

RNA测序分析表明，TXA2信号通过ARHGEF1调节全局T细胞受体驱动的转录程序。它抑制了参与T细胞活化和效应分化的基因表达，如颗粒酶A（gzma）、Fas配体（fasl）、C-C基序趋化因子配体5（ccl5）、C-C趋化因子受体5型（ccr5）和PR结构域锌指蛋白1（prdm1）。同时，它还影响激酶信号通路。用TXA2类似物处理T细胞，发现其以ARHGEF1依赖的方式显著抑制T细胞受体刺激驱动的S6和细胞外调节蛋白激酶（ERK）的磷酸化。

这些发现揭示了一种限制T细胞对癌症转移免疫的新型免疫抑制途径。它们为阿司匹林的抗转移活性提供了深入的机制见解，阿司匹林在临床研究中一直与降低转移风险相关。这项研究不仅加深了对TXA2和ARHGEF1在癌症转移中免疫调节作用的理解，还为开发更有效的抗转移免疫疗法铺平了道路。

参考文献：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08626-7

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