脑驻留巨噬细胞和募集的巨噬细胞在神经炎症发生和消退过程中的可塑性和命运差异

为了保护自己免受炎症和疾病的侵害，大脑将免疫特权与免疫监视相结合。从免疫学的角度来看，大脑可以被认为包含三个隔室。第一个隔室包含允许的组织，其中包含有孔血管，允许血脑通讯、CNS抗原采样和免疫细胞运输。这包括硬脑膜、脉络丛（CP）和脑室周围器官。上皮屏障和成纤维细胞屏障将这些开放区域与下一个隔室隔开，下一个隔室包含在脑室内流动的脑脊液（CSF）。血液-CSF屏障被认为充当选择性门，仅在特定条件下才允许免疫细胞进入。第三个也是免疫特权最强的部分—薄壁组织，由大脑的功能组织组成。实质被胶质细胞限制性（硬膜下和血管周围间隙的星形胶质细胞屏障）和室管膜（覆盖脑室的纤毛上皮细胞）屏蔽，免受脑脊液的影响。此外，硬膜下腔和实质内的血内皮细胞包含紧密的连接，分别形成血-软脑膜屏障和血脑屏障。大脑的血液可及边界区域包含多种免疫库，而免疫特权薄壁组织主要承载巨噬细胞。

组织驻留巨噬细胞已成为大脑发育、体内平衡和疾病的关键调节因子。脑实质内的驻留巨噬细胞称为小胶质细胞，而非实质组织中的巨噬细胞称为边界相关巨噬细胞（BAMs）。它们来源于早期卵黄囊祖细胞，这些祖细胞在E9.5周围为小鼠大脑播种。虽然小胶质细胞、硬膜下BAMs和血管周围BAMs仍然是胚胎起源的，但硬脑膜和脉络丛基质中的一小部分BAMs在整个生命中被成体单核细胞取代。小胶质细胞和BAMs表现出不同的转录谱，许多特征基因不重叠表达，包括小胶质细胞中的Sall1、P2ry12和Sparc，以及BAMs中的Ms4a7、Tgfbi和Clec12a。单细胞分析已开始揭示脑巨噬细胞的异质性及其对疾病的反应。这主要是针对小胶质细胞进行评估的，导致鉴定出疾病相关的小胶质细胞（DAMs）状态，该状态首次在神经退行性变小鼠模型中被观察到。然而，BAMs在疾病期间的反应仍有待进一步定义。疾病还会导致单核细胞募集到各个脑区室中。募集的巨噬细胞在分子和功能上与驻留小胶质细胞和BAMs的差异程度仍不完全清楚。此外，驻留和募集的巨噬细胞在疾病消退后的命运在很大程度上仍未得到探索。

作者研究了小鼠感染侵入大脑的单细胞寄生虫Trypanosoma brucei期间的脑巨噬细胞反应。这种有鞭毛的细胞外寄生虫是由三个亚种组成。布氏罗得西亚锥虫病和布氏冈比亚锥虫病可感染人类，并引起非洲锥虫病或昏睡病。布氏锥虫不能感染人类，但小鼠感染是人类疾病的良好模型。布氏锥虫感染发生在其媒介采蝇吸血时，寄生虫从真皮移动到引流淋巴结和血液，通过其变体表面糖蛋白（VSG）包被，寄生虫能够持续存在并进入外周器官和大脑。如果不进行治疗，人类和小鼠最终会死于感染，人类疾病的最后阶段以睡眠失调和神经功能障碍为特征。本研究中，作者发现表明T. b. brucei通过逐渐穿过其三个隔室（边界区域、脑脊液和薄壁组织）以逐步方式侵入小鼠大脑。这诱导了广泛的脑膜脑炎反应，以及驻留和募集的巨噬细胞的大规模动员。通过结合连续双光子断层扫描、命运图谱、单细胞RNA测序和遗传消融，作者发掘了寄生虫感染期间小胶质细胞、BAMs和募集的巨噬细胞的转录动力学和功能多样性，并揭示了它们在药物诱导的疾病消退后的命运。

研究摘要：

1.      T. brucei寄生虫通过其边界侵入大脑并诱发巨噬细胞扩张；

2.      驻留脑和血液募集的巨噬细胞表现出不同的反应；

3.      疾病消退后，募集的巨噬细胞迅速消失，不移植；

4.      虽然与疾病相关的小胶质细胞恢复为稳态，但BAMs仍然改变。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.09.005