IL-4极化巨噬细胞的表观遗传状态使炎性基质扩增，并延长对TLR配体的协同反应时间

巨噬细胞（Macs）的特征及其对疾病过程的作用是由组织微环境、病原体衍生分子和细胞因子决定。通常，细胞因子诱导的Mac激活状态终点是Th1细胞型细胞因子IFN-γ诱导的经典（M（IFN-γ））和Th2细胞型细胞因子IL-4介导的替代基因（M（IL-4））Mac极化。M（IFN-γ）Mac极化程序与炎症反应有关，而M（IL-4）型Macs可防止蠕虫感染并促进组织再生。经典和替代Mac极化细胞因子可以与各种病原体或正常微生物群成分同时或依次存在于微环境中，并可能导致通常与疾病进展有关的更细微、更特殊的Mac表型和功能。因此，复杂且不断变化的环境不可避免地导致体内异质极化状态，而这些状态没有得到很好的描述。有研究表明，在两种不同的促炎症信号转导事件中会出现炎症基因表达增强，以及抗炎细胞因子减弱。Toll样受体（TLR）配体激活IFN-γ极化Macs导致许多典型炎症基因的所谓超诱导。此外，IFN-γ阻止并逆转TLR配体诱导的Mac耐受性，导致自身免疫性疾病中炎症表型加剧。有研究发现蠕虫感染诱导的IL-4依赖性替代Mac极化明显改变了对细菌病原体的反应。此外，环境脂多糖（LPS）污染或支气管气道微生物群中特定革兰氏阴性细菌的扩增加剧了Th2细胞型哮喘，但这种相互作用的表观基因组学基础尚不清楚。

Mac极化和炎症信号反应的表观基因组和转录程序受到严格的动态调节。首先，谱系决定转录因子（LDTF）：ETS结构域、转录因子PU.1、CCAAT增强子结合蛋白（C/EBP）、激活蛋白1（AP-1）或Runt相关转录因子1（RUNX1），确定了Mac特异性增强子库。其次，信号依赖性转录因子（SDTF），包括IL-4和IL-13激活的信号转导和STAT6、IFN-γ激活的STAT1和LPS激活的NF-κB或AP-1，负责Mac极化和炎症信号的即时早期转录反应。第三，额外的Mac极化信号诱导或激活的转录因子，如IL-4诱导的EGR2或IFN-γ激活的IRF1和IRF8也有助于确定差异极化Macs的晚期、稳定的表观基因组程序，以及下游的其他转录因子。

STAT1、STAT3和IRF1转录因子参与了IFN-γ诱导的Macs炎症高反应性。有研究发现，IL-4诱导的Mac抗炎特性是基于STAT6的直接抑制活性，从而影响多种TLR靶基因。这些现象在临床上是相关的，因为体内有生态位，例如肺，Th2细胞环境和致病性TLR激活可能同时发生，并可能导致哮喘恶化并伴有糖皮质激素耐药。

本研究中，作者揭示了IL-4启动如何影响Macs炎症反应的表观基因组和转录组结果。作者在IL-4诱导的小鼠BMDM中鉴定了一个特异性基因集，该基因集显示出增强或从头产生LPS反应。增强的LPS反应性与BRD4介导的IL-4致敏依赖性表观基因组重编程以及NF-κB p65结合和增强子活性增加有关。最后，作者发现了IL-4促进的LPS反应性（称为扩展协同作用）在人和小鼠的Mac之间是保守的，并在不同的小鼠组织驻留和单核细胞来源的小鼠Mac亚群中以及体内诱导Th2型气道炎症后，受转录因子STAT6、NF-κB p65和EGR2调节。

研究摘要：

•IL-4启动导致巨噬细胞TLR激活后的协同基因诱导

•IL-4预处理导致TLR激活后NF-κB-p65蛋白增加

•EGR2是协同基因和增强子激活的多方面调节因子

•在LPS的小鼠肺Th2型炎症模型中观察到扩展的协同作用

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.10.004.