通过尿石素A诱导的线粒体自噬扩增具有卓越抗肿瘤免疫力的T记忆干细胞

结直肠癌（CRC）是全球诊断第三多的癌症，其死亡率仍然很高，尤其是晚期。CRC的进展在很大程度上取决于其复杂的肿瘤微环境（TME）。评估肿瘤中细胞毒性CD8⁺细胞密度的免疫核心的开发充分说明了T细胞对CRC预后的特殊重要性。局部免疫评分可以预测具有转移的CRC患者的存活率。然而，CRC包含明显的未解决悖论，因为迄今为止，仅MSI⁺ CRC已被证明充分响应免疫检查点阻断。目前仍缺乏可靠地使MSS CRC对免疫治疗敏感的成功策略。

作者已经表明，具有IEC限制性Stat3缺失（Stat3^ΔIEC）的小鼠肠内皮细胞（IECs）的线粒体自噬增强了抗原提呈作用，从而增强肠道肿瘤早期CD8⁺ T细胞依赖性抗肿瘤免疫。然而，除了适当的抗原提呈外，免疫疗法的疗效还受到从TME或T细胞耗竭中对T细胞排斥的限制。TME通过慢性信号线索对T细胞进行结构和代谢上的修饰，从而导致T细胞耗竭。在驱动T细胞表型和功能变化的众多途径中，线粒体动力学已被描述为改变CD8⁺ T细胞的命运。特别是，TME中的效应肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）显示线粒体自噬减少，导致由去极化线粒体积累驱动的终末耗竭。因此，考虑到线粒体自噬在IECs和T细胞中的潜在积极影响，通过促进线粒体自噬来增强TME中的T 细胞适应性代表了癌症治疗的一种极有兴趣的途径。然而，目前在临床上还没有可行的诱导线粒体自噬治疗癌症的方法。

尿石素A（UA）是弹性单宁的天然代谢产物，其中石榴是其主要来源。弹性单宁向UA的代谢取决于适当的肠道微生物组。然而，随着年龄的增长，微生物组的变化导致UA的产生受到限制，因此老龄化人口产生的UA不到年轻人产生的一半。利用浓缩UA的研究表明，膳食补充剂可在体内诱导线粒体自噬，减缓衰老相关疾病的进展。如以UA高饮食喂养的啮齿动物，患有杜氏肌营养不良症的小鼠中表现出卓越的肌肉功能和肌肉功能的恢复；在秀丽隐杆线虫中，UA赋予更高的线粒体含量和更长的寿命。此外，UA在单核细胞中具有免疫调节作用，可驱动各种组织中炎症的减弱，并通过扩增FoxP3⁺ T调节细胞或在EAE模型中阻断Th1/Th17细胞浸润对适应性免疫产生的影响。在人类中，含有UA的市售补充剂被认为是安全的，具有良好的生物利用度。

由于线粒体的积累是耗竭、功能障碍TIL的特征，作者假设通过UA诱导线粒体自噬可能构成增强抗肿瘤免疫的一种方式。因此，本研究中探讨了UA在结直肠癌发生中的作用，并证明UA诱导MHC-I对肿瘤上皮细胞的上调并促进T记忆干细胞（T_SCM）的扩增，从而强烈诱导保护性抗肿瘤CD8⁺ T细胞免疫。

研究摘要：

• UA在CD8细胞中诱导Pink-1依赖的线粒体自噬，从而导致PGAM5释放；

•胞质PGAM5增强Wnt信号传导以驱动T_SCM形成；

• T_SCM诱导增强体内抗肿瘤免疫力；

•尿石素可用于表达CAR的T_SCM的体内扩增。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.09.014.

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