氧化磷酸化选择性调控组织巨噬细胞稳态

巨噬细胞源于胚胎祖细胞或迁入的单核细胞，并定植于人体大多数器官。组织中的巨噬细胞（TMFs）不仅参与固有免疫，还在复杂的组织环境中执行独特功能以维持局部和系统稳态。例如，肺泡巨噬细胞（AMs）清除过量表面活性物质以优化肺部气体交换；脾红髓巨噬细胞（RPMs）和肝库普弗细胞（KCs）从红细胞中回收铁并促进脂质稳态；而瘦型白色脂肪组织巨噬细胞（WAT-MFs）则辅助脂肪生成和产热。

免疫代谢正逐步揭示包括巨噬细胞在内的免疫细胞代谢特征与功能之间的联系。细胞会适应性利用糖、氨基酸或脂质衍生的代谢物，分别用于合成代谢（能量产生）或分解代谢（细胞成分合成）。真核细胞的主要生物能量过程包括细胞质糖酵解后的乳酸生成，以及线粒体中的氧化磷酸化（OXPHOS）。这种线粒体呼吸可通过如谷氨酰胺分解或脂肪酸氧化（FAO）等方式降解葡萄糖以外的多种营养物质来供能，使这些营养物质进入三羧酸（TCA）循环。在体外，暴露于特定刺激会诱导骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）的代谢重编程，这是其功能活动的基础。糖酵解增强和TCA循环中断与促炎M1样巨噬细胞极化相关，而抗炎M2样巨噬细胞的特征则是谷氨酰胺和脂肪酸驱动的线粒体呼吸。然而，TMFs是具有代谢可塑性的细胞，可特异性调整其细胞代谢以促进免疫激活或免疫消退功能。例如，大腹膜巨噬细胞（LPMs）利用谷氨酸驱动的线粒体代谢来有效杀灭微生物；AMs依赖糖酵解来适当诱导2型炎症反应（但不参与细菌诱导的炎症）；心脏巨噬细胞的炎症消退功能则需要脂肪酸氧化和线粒体呼吸。尽管如此，体内稳态期间维持TMF群体及其功能的特定代谢需求在很大程度上仍不明确。

此外，非感染性病理条件可改变组织微环境并影响TMFs的代谢和功能。例如，营养过剩时WAT肥大会导致肥胖个体脂质负荷过多和脂肪细胞死亡，进而使肥胖WAT-MFs群体进入炎症状态，随后促进代谢综合征、胰岛素抵抗和肝脏脂质蓄积的发展。值得注意的是，肥胖WAT-MFs的这种病理功能改变伴随着深刻的代谢重塑和生物能量激活。因此，了解TMFs潜在的独特代谢特征及其对功能的影响，可揭示促疾病TMFs的特异性脆弱性。

本研究中，David Sancho等人发现OXPHOS是人类和小鼠稳态下不同器官TMFs在转录水平上差异最大的生物通路。我们揭示了小鼠8个器官中TMFs对线粒体呼吸遗传干扰的独特稳态功能依赖性敏感性。这种脆弱性由特定TMF群体的高细胞外胆固醇和脂质处理活性决定，可通过离体培养或体内辛伐他汀治疗来挽救。肥胖中暴露于促炎脂质的WAT-MFs也对OXPHOS损伤敏感，这改善了营养过剩相关病理。总体上，该研究证明了稳态TMFs群体能量代谢的多样性，并揭示了特定TMFs的功能依赖性代谢脆弱性，可用于治疗目的。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.011

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