氧化磷酸化选择性地调控组织巨噬细胞稳态

巨噬细胞起源于胚胎祖细胞或迁入的单核细胞，并定植于人体大多数器官中。组织中的巨噬细胞（TMFs）不仅参与固有免疫，还在复杂的组织环境中执行特定功能，以维持局部及全身稳态。例如，肺泡巨噬细胞（AMs）会清除过量的表面活性物质，从而优化肺部的气体交换；脾红髓巨噬细胞（RPMs）和肝脏库普弗细胞（KCs）能从红细胞中回收铁，并促进脂质稳态；而瘦型白色脂肪组织巨噬细胞（WAT-MFs）则有助于脂肪生成和产热。

免疫代谢这一新兴领域正逐渐揭示包括巨噬细胞在内的免疫细胞的代谢特征与其功能之间的关联。细胞会适应性地利用源自糖类、氨基酸或脂质的代谢物，分别用于合成代谢（合成细胞成分）或分解代谢（产生能量）。真核细胞的主要生物能量代谢过程包括：细胞质中糖酵解后乳酸的生成，以及线粒体中的氧化磷酸化（OXPHOS）。线粒体呼吸可通过降解葡萄糖以外的多种营养物质供能，这些营养物质会进入三羧酸（TCA）循环，例如谷氨酰胺分解或脂肪酸氧化（FAO）。在体外实验中，骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）暴露于特定刺激后会发生代谢重编程，而这正是其发挥功能的基础。糖酵解增强及TCA循环中断与促炎性M1样巨噬细胞极化相关，而抗炎性M2样巨噬细胞的特征则是依赖谷氨酰胺和脂肪酸供能的线粒体呼吸。然而，组织巨噬细胞（TMFs）是具有代谢可塑性的细胞，它们能特异性地调整自身的细胞代谢，以促进免疫激活或免疫消退功能。例如，大腹膜巨噬细胞（LPMs）利用谷氨酸驱动的线粒体代谢来有效杀灭微生物；肺泡巨噬细胞（AMs）依赖糖酵解来正常诱导2型炎症反应，但在细菌诱导的炎症中并非如此；心脏巨噬细胞的炎症消退功能则需要脂肪酸氧化及线粒体呼吸。尽管如此，在体内稳态下，维持组织巨噬细胞（TMFs）群体及其功能所需的特定代谢需求仍在很大程度上不明确。

此外，非感染性病理状态会改变组织微环境，并影响组织巨噬细胞（TMFs）的代谢与功能。如在营养过剩时，白色脂肪组织（WAT）会发生肥大，导致肥胖个体出现脂质负荷过量及脂肪细胞死亡的情况。这会使一部分肥胖的白色脂肪组织巨噬细胞（WAT-MFs）进入炎性状态，进而促进代谢综合征、胰岛素抵抗及肝脏脂质蓄积的发生。值得注意的是，肥胖的白色脂肪组织巨噬细胞（WAT-MFs）这种病理性的功能变化会伴随着显著的代谢重塑及生物能量激活。因此，了解组织巨噬细胞（TMFs）潜在的独特代谢特征及其对功能的影响，有望揭示促病性组织巨噬细胞（TMFs）的特定脆弱性。

本研究中，作者发现在人体和小鼠中，处于稳态的不同器官的组织巨噬细胞（TMFs）在转录水平上差异最大的生物通路是氧化磷酸化（OXPHOS），揭示小鼠8个器官中的组织巨噬细胞（TMFs）对线粒体呼吸的基因干扰存在一种独特的、依赖稳态功能的敏感性。这种脆弱性由特定组织巨噬细胞（TMFs）群体较高的细胞外胆固醇及脂质处理活性所决定，且可通过体外培养或体内辛伐他汀治疗得到改善。在肥胖状态下，暴露于促炎性脂质的白色脂肪组织巨噬细胞（WAT-MFs）也会对氧化磷酸化（OXPHOS）损伤变得敏感，而这能改善营养过剩相关的病理状态。本研究证实了稳态下组织巨噬细胞（TMFs）群体能量代谢的多样性，并揭示了特定组织巨噬细胞（TMFs）存在一种依赖功能的代谢脆弱性，这种脆弱性可用于治疗目的。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.011.

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