抑制芳香烃受体可预防肠道上皮内淋巴细胞的氧化应激与铁死亡

肠道上皮内淋巴细胞（IELs）包含天然型TCRαβ⁺CD8αα⁺T细胞、TCRγδ⁺CD8αα⁺T细胞，以及穿插分布于肠道上皮细胞（IECs）间的诱导型TCRαβ⁺CD4⁺T细胞和TCRαβ⁺CD8αβ⁺T细胞。由于IELs恰好定位于肠腔环境与肠道屏障的交界部位，它们能持续感知环境中波动的成分（如共生菌、条件致病菌、病原体及膳食成分），并在稳态下参与维持肠道上皮的完整性。此外，IELs可介导针对多种病原体的免疫应答，且在食物不耐受和慢性炎症性肠病（IBD）模型中具有保护作用。IELs缺陷小鼠对葡聚糖硫酸钠（DSS）和T细胞诱导的结肠炎均易感。

芳香烃受体（AHR）是碱性螺旋-环-螺旋-Per-ARNT-Sim（bHLH-PAS）家族转录因子的成员，可调控与药物代谢、脂质代谢及昼夜节律相关的基因程序。AHR可被外源性和内源性配体激活：外源性配体包括2,3,7,8-四氯二苯并-p-二噁英（TCDD）等环境毒素、吲哚-3-甲醇及其酸性缩合产物吲哚并[3,2-b]咔唑等膳食来源化合物，以及微生物群产生的营养性色氨酸分解代谢产物；内源性配体则包括犬尿氨酸等色氨酸代谢产物。配体结合后，AHR易位至细胞核，与AHR核转位蛋白（ARNT）形成复合物，该复合物结合到含二噁英响应元件（DRE）的基因上，诱导其转录。AHR诱导的主要效应分子之一是细胞色素P450家族1亚家族A成员1（CYP1A1）——一种细胞色素P450单加氧酶家族成员。CYP1A1可氧化多环芳烃，常使其致癌性激活；此外，它还能代谢多不饱和长链脂肪酸，生成多种可作为脂质介质的氧化代谢产物。在胃肠道系统中，AHR通路与免疫系统、肠神经系统共同维持上皮健康：AHR是IELs发育、维持和功能发挥的必需分子，也是IECs维持屏障功能的关键；同时，AHR对肠固有层（LP）中多种免疫细胞（包括Th17、Treg、Tr1、ILC3s、ILC2s）及肠神经元的发育和功能也至关重要。在AHR下游，CYP1A1还可通过代谢AHR配体参与肠道稳态维持：IECs中CYP1A1酶活性失调会降解膳食和微生物来源的AHR配体，进而抑制ILC3s和Th17细胞中AHR的激活，破坏其稳态维持。

除CYP1A1外，AHR还可驱动AHR抑制因子（AHRR）的表达。AHRR包含DRE结合结构域和ARNT相互作用结构域，但缺乏配体结合结构域和转录激活结构域。因此，AHRR会与AHR竞争结合ARNT和DRE位点，从而抑制CYP1A1等基因的配体诱导性转录激活。尽管AHR对维持肠道免疫至关重要，但Ahrr⁻/⁻小鼠中AHR的过度激活反而具有致病性：这类小鼠对DSS诱导的结肠炎易感，且结肠γδT细胞数量减少。目前尚不清楚AHRR缺陷为何会影响γδT细胞及整体肠道免疫功能。本研究中，作者发现AHRR缺陷对所有IELs均存在广泛影响，可同时减少天然型和诱导型IELs的数量。这种IELs缺陷具有细胞自主性，依据如下：

（1）将Ahrr⁻/⁻T细胞移植到Rag1⁻/⁻小鼠后，受体小鼠IELs减少；

（2）以Ahrr⁻/⁻小鼠为骨髓（BM）供体构建的骨髓嵌合体小鼠中，IELs减少；

（3）T细胞条件性敲除Ahrr基因的小鼠中，IELs减少。

对IELs的单细胞RNA测序（scRNA-seq）结果显示，AHRR缺陷会诱导出提示细胞应激和活性氧（ROS）暴露的转录特征。研究进一步观察到，AHRR缺陷会增加CYP1A1的表达和活性——而CYP1A1的酶促反应会产生ROS作为副产物。他们的验证实验表明，与野生型（WT）IELs相比，Ahrr⁻/⁻IELs内ROS水平更高，且伴随脂质过氧化增强和铁死亡增加。膳食补充硒（参与氧化还原稳态维持的必需元素）或维生素E（可抑制ROS）可挽救Ahrr⁻/⁻IELs的缺陷。在全身或T细胞特异性敲除Ahrr的小鼠中，IELs缺陷会增加其对艰难梭菌（C.difficile）感染及DSS诱导结肠炎的易感性。

综上，研究发现：AHRR缺陷导致的AHR-CYP1A1轴失调，会引发IELs中ROS过量生成和铁死亡，影响其稳态维持及肠道对病原体的抵抗力。总体而言，IELs是一类对氧化应激高度敏感的T细胞亚群。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.023.

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