在慢性病毒感染中，警报素IL-33通过ST2信号促进Tcf-1+CD8+T细胞的扩增并维持其干性以控制病毒感染

长期以来，CD8⁺T细胞被认为是持续性病毒感染和癌症中免疫控制的核心力量。近年来，越来越多的证据表明，在这两类慢性疾病中，CD8⁺T细胞应答是由一类独特的记忆样或干细胞样CD8⁺T细胞（CD8⁺SL）亚群维持的。在小鼠和人类中，CD8⁺SL均表现出强大的扩增潜力，同时具备自我更新和分化能力。这类细胞依赖转录因子T细胞因子1（Tcf-1，由Tcf7基因编码）的表达，且可通过Tcf-1的表达来鉴定；此外，它们还表达Ly108（由Slamf6基因编码）和CXCR5，并同时表达程序性死亡蛋白1（PD-1）等抑制性受体。除了在慢性感染中高表达外，Tcf-1也存在于所有初始T细胞中，以及急性感染消退后产生的大部分记忆T细胞中。重要的是，在慢性抗原暴露条件下，Tcf-1⁺CD8⁺SL不仅能确保T细胞群体的长期维持，还是分化型T细胞的来源——这些分化型细胞虽缺乏Tcf-1，但仍保留PD-1的表达，且能表达颗粒酶B并具备溶细胞活性。PD-1抑制通路的阻断可增强这一分化过程，且该过程依赖CD8⁺SL的存在。这凸显了CD8⁺SL亚群具有广泛的转化应用意义。据转录组学和表观遗传学研究表明，CD8⁺SL与效应细胞的分化分支在激活后的最初几天就已启动，其转录调控机制也已得到深入研究。此外，I型干扰素（IFN-I）会促进CD8⁺T细胞向效应细胞分化，却以牺牲Tcf-1⁺CD8⁺SL池为代价；因此，在慢性病毒感染中阻断I型干扰素受体（IFNAR），可通过IL-27依赖的方式扩增CD8⁺SL群体。IFN-I对CD8⁺T细胞应答的分化促进作用既包括直接效应，也包括间接效应。但重要的是，在有害的IFN-I作用存在的情况下，究竟是哪些信号确保了Tcf-1⁺CD8⁺SL的形成，目前仍不明确。

在过去十年中，警报素白细胞介素-33（IL-33）——一种IL-1家族成员，已被证实是多种RNA病毒和DNA病毒保护性CD8⁺T细胞应答的关键驱动因子。感染发生后，IL-33会从脾脏和淋巴结的T区成纤维网状细胞（FRCs）中释放。它通过其受体ST2（由Il1rl1基因编码，也称为T1或IL1RL1传递信号，该受体在活化的CD8⁺T细胞上表达；在急性病毒感染中，IL-33-ST2信号可促进CD8⁺T细胞的克隆扩增和效应分化。复制型病毒载体平台可激活IL-33-ST2轴，从而提高治疗性肿瘤疫苗的疗效；该通路还可通过在DNA疫苗中共同递送IL-33，或直接使用重组IL-33蛋白来加以利用。相比之下，ST2信号在慢性病毒感染中对CD8⁺T细胞依赖性免疫防御的作用仍不明确。已有研究观察到，在ST2缺陷和IL-33缺陷小鼠中，慢性（而非急性）淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染的控制能力受损；但在慢性感染背景下，IL-33信号对CD8⁺T细胞分化的影响仍有待研究。

本研究中，作者发现了IL-33信号可维持Tcf-1⁺CD8⁺SL的群体规模，并保留其干性。抗病毒CD8⁺T细胞通过ST2接收IL-33信号后，其再扩增能力显著增强，这与染色质可及性的广泛提升相关。此外，在慢性病毒感染背景下，IL-33信号还能平衡IFN-I的作用，维持CD8⁺SL的干性。其创新点在于首次明确IL-33是慢性感染中CD8⁺SL的关键调控因子，揭示“IL-33-IFN-I平衡”对CD8⁺SL稳态的核心作用，填补了慢性感染中干细胞样T细胞调控的信号通路空白；发现IL-33通过重塑染色质可及性调控CD8⁺SL潜能，为理解免疫细胞“功能记忆”的表观遗传基础提供新依据；为慢性病毒感染（如HBV、HIV）与肿瘤免疫治疗提供新靶点——增强IL-33-ST2轴活性或可改善CD8⁺SL耗竭，提升免疫治疗响应率。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.029.

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