肠道上皮中的内质网应激可启动嘌呤代谢物合成，并促进肠道内Th17细胞分化

肠道上皮细胞（IECs）构成了分隔宿主与外界环境的屏障。IECs作为肠道微生物与白细胞之间的界面，发挥着第一道防线的作用。上皮细胞由于具有高度分泌活性，因此易发生内质网（ER）应激。已有的研究者表明：未折叠蛋白反应（UPR）可使高度分泌活性的上皮细胞维持稳态。IECs中UPR功能缺陷会诱发炎症性ER应激，进而导致炎症性肠病（IBD）。尽管作者曾报道过UPR的稳态功能：刺激B细胞产生IgA，并保护上皮细胞屏障。然而，IEC相关UPR对T细胞的影响及功能仍不明确。

产生IL-17的Th17细胞是肠道内CD4⁺T细胞的重要亚群。Th17细胞可通过增强上皮屏障功能，保护宿主免受致病性细菌和真菌感染。然而，Th17细胞也可能具有致病性，并参与多种慢性炎症疾病的发生，包括多发性硬化症、类风湿关节炎、银屑病及IBD。截至目前，研究者们已投入了大量精力鉴定促进Th17细胞发育的上游信号。主流观点认为，肠道Th17细胞的产生需要特定细菌的存在（如啮齿类柠檬酸杆菌、肠出血性大肠杆菌O157:H7及分节丝状菌（SFB）），且这些细菌需黏附于上皮细胞。与此相一致的是，无菌（GF）小鼠的肠道内几乎不存在Th17细胞。然而，上皮细胞如何响应细菌定植并促进Th17细胞生成的机制仍不清楚。

作者通过多种小鼠模型证实，IECs中的ER应激及相关UPR可能是微生物诱导Th17细胞发育的潜在机制。这些由IEC-ER应激诱导产生的Th17细胞依赖维A酸相关孤儿受体c（RORc），但不具备致病特征。机制研究表明，IEC-ER应激可促进Duoxa2/Duox2基因表达，进而增加活性氧（ROS）的产生。增强的ROS信号会激活嘌呤代谢通路，导致IECs释放更多黄嘌呤。此外，黄嘌呤的积累会促进Th17细胞分化。作者还发现，IBD患者体内UPR相关基因与IL-17A表达之间存在密切关联。因此，本研究揭示了IEC相关ER应激及UPR通路的一项此前未被充分认识的功能：作为核心信号枢纽，介导细菌定植诱导的下游ROS通路激活，进而增强肠黏膜中Th17细胞的分化。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.02.018.