内陷突触膜处的顺式B7:CD28相互作用可提供CD28共刺激信号，并促进CD8⁺T细胞功能及抗肿瘤免疫

CD28是一种共刺激受体，出生时即在所有小鼠和人类T细胞表面表达，可从数量和质量两方面调控T细胞受体（TCR）应答。人类T细胞中与衰老相关的CD28表达缺失，与对病原体的免疫应答受损相关联。CD28信号异常是癌症、自身免疫病及病毒感染中T细胞功能障碍的标志性特征。尽管早期研究认为CD28对CD4⁺T细胞更为重要，但其在CD8⁺T细胞中的作用正日益受到重视，包括启动初始CD8⁺T细胞活化、调控效应型和记忆型CD8⁺T细胞功能。

CD28有两个配体——B7-1（CD80）和B7-2（CD86），已知二者主要表达于专职抗原呈递细胞（APCs）表面。在次级淋巴器官中，B7与CD28的反式相互作用（trans-interactions）会在TCR结合（第一信号）的基础上触发关键的第二信号，进而促进T细胞增殖、存活、迁移及细胞因子产生。然而，由于非免疫细胞普遍不表达B7分子，外周组织中的B7配体往往相对匮乏。这引发了一个问题：外周组织中是否存在CD28共刺激，若存在其机制又是什么？B7配体也可由T细胞自身表达，其表达途径包括：T细胞内在CD80和CD86 mRNA的翻译，或通过膜表面蛋白吞噬转移（trogocytosis）——即T细胞通过与APCs的物理接触，从后者获取膜蛋白的过程。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中，T细胞是病变组织中主要的B7表达细胞。但T细胞表达B7的生理意义目前尚不清楚。

为此，作者提出假设：CD28可在同一T细胞表面/膜上与B7发生顺式相互作用（cis-interactions），进而提供共刺激信号。研究证实了顺式B7:CD28相互作用的存在，并明确了其拓扑学要求、亚细胞定位及生理效应。研究结果表明，在PI3K和SNX9驱动的膜重塑作用下，CD8⁺T细胞会表达B7配体，且这些配体在免疫突触的膜内陷结构处与CD28发生顺式相互作用。顺式B7:CD28相互作用通过PKCθ触发CD28信号传导，进而促进CD8⁺T细胞存活、迁移及细胞因子产生。在小鼠肿瘤模型中，T细胞内在的顺式B7:CD28相互作用缺失会导致肿瘤内T细胞数量减少，并加速肿瘤生长。因此，CD8⁺T细胞表面的B7配体可在外周组织中引发细胞自主性CD28顺式共刺激，提示顺式信号传导可能是增强T细胞功能的通用机制

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.04.005.