多增强子枢纽对Ets1剂量的定量调控可促进Th1细胞分化，并抵御过敏性炎症

免疫应答的诱导基于一个共同机制的调控：负责识别病原体的细胞会释放一组细胞因子以刺激淋巴细胞，并产生另一组细胞因子，而后者进而触发效应应答。这种多层次应答在很大程度上由转录因子网络调控——该网络将外界信号传递至细胞核内，并主要通过作用于称为增强子的非编码调控元件，协调转录应答。转录因子可通过在增强子序列上建立染色质可及性、组蛋白乙酰化或DNA去甲基化来发挥作用。与增强子功能需要与靶基因启动子形成物理邻近的观点一致，已有研究报道转录因子在基因组组织及增强子-启动子相互作用中具有调控作用。

基因组学和成像技术的最新进展证实，增强子会形成空间簇结构，这类结构有多种同义命名，包括多增强子枢纽、三维簇、顺式调控域、相互作用三联体、连接基因群落或结构条带。在细胞命运决定基因上形成的多增强子连接，在多能干细胞、免疫细胞及神经元中均发挥关键作用。Notch21、AP-1家族蛋白等信号依赖型转录因子的调控，可改变多增强子枢纽内部的连接状态。尽管已有上述的研究实例，但多增强子枢纽、转录因子网络与免疫应答之间的功能及机制关联仍未完全明确。

本研究中，作者通过数学方法定义了小鼠胸腺细胞中多增强子相互作用的高阶结构。T细胞中连接度最高的区域之一位于包含E26转化特异性（ETS）家族转录因子1（Ets1）和Friend白血病整合位点1（Fli1）基因的基因座。尽管人类ETS1-FLI1基因座上分布着大量与免疫介导疾病相关的单核苷酸多态性（SNP），但该基因座内的一个非编码区域是与2型免疫相关疾病（包括过敏、哮喘和特应性皮炎）相关SNP的热点区域。在小鼠中敲除Ets1基因座上与2型免疫相关疾病关联的调控元件后，T细胞发育未受影响，但CD4⁺辅助性T细胞1（Th1）的分化受到损害，进而使小鼠对结肠炎具有保护作用，同时出现明显的过敏反应。机制上，Ets1基因座处的多增强子相互作用，可响应细胞因子环境的变化，调控Ets1表达的急剧升高；而Ets1的高表达是招募CTCF（染色质结构维持蛋白）以明确Th1细胞中增强子-启动子远程相互作用所必需的。鉴于Th1细胞分化是抑制2型免疫应答的关键机制，我们的研究揭示了Ets1基因座非编码元件的序列变异使个体易发生过敏反应的分子机制。这些发现进一步确立了一个研究范式，有助于理解多增强子枢纽和转录因子网络在响应细胞环境变化、定量调控基因表达中的重要性。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.05.004