IL-7R 拮抗剂 lusvertikimab 通过抗体依赖性细胞吞噬作用降低异种移植 ALL 中的白血病负荷

关键点：

  使用LUSV的IL-7R免疫疗法在BCP-和T-ALL异种移植物中表现出体内疗效，特别是与多种化疗药物联合疗法结合时。

  LUSV可阻断IL-7R信号传导并诱导ALL PDX细胞中的ADCP，这与IL-7R的表面表达相关。

文章摘要：

  急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）是由B细胞前体细胞（BCP-ALL）或T细胞（T-ALL）不受控制的增殖引起的。现有治疗方案在儿童中获得了很高的治愈率，但依赖于毒性较大的多种化疗药物联合疗法。目前迫切需要新的治疗方法，特别是在复发/难治性（relapsed/refractory, R/R）疾病、高风险（high-risk, HR）白血病和T-ALL中，免疫疗法仍然很少。尽管白细胞介素-7受体（interleukin-7 receptor, IL-7R）在ALL的发展中起着关键作用，但目前还没有靶向IL-7R的免疫疗法在ALL中得到临床应用。靶向IL-7Rα链（CD127）的IgG4型抗体lusvertikimab（LUSV；OSE-127）是IL-7R通路的完全拮抗剂，在健康志愿者中显示出良好的安全性。在本研究中，我们发现约85%的ALL病例表达表面CD127。我们在微小残留病（minimal residual disease, MRD）和显性白血病模型（包括R/R和HR白血病）中，在BCP-和T-ALL患者来源的异种移植物（patient-derived xenografts, PDX）模型的异质性队列中证明了LUSV免疫疗法的显著体内疗效。重要的是，在CD127高表达的2期PDX模型研究中，LUSV与化疗联合治疗使用时特别有效，导致50%以上接受联合治疗的小鼠出现MRD阴性。从机制上讲，LUSV具有双重靶向ALL细胞作用模式，包括直接的IL-7R拮抗活性和诱导巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞吞噬作用（antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP）。LUSV介导的体外ADCP水平与CD127表达水平显著相关，并减少PDX动物治疗后的体内白血病负担。总之，通过其双重作用模式和良好的安全性，LUSV可能是治疗任何CD127⁺ ALL的一种新的免疫疗法选择，特别是与标准多种化疗药物联合疗法相结合。