自身抗原特异性CD4T细胞获得耗竭表型，并在人类抗原特异性自身免疫性疾病中持续存在 |
| 发布时间：2024-09-11 09:41:28点击次数： 作者： |
关键点： 1. 来自AID患者的自体Th细胞具有耗竭样（ThEx）表型；
2. 尽管治疗成功，但Auto-ThEx 细胞频率仍可稳定多年；
3. ThEx细胞对检查点抑制做出反应并提供B细胞帮助；
4. 体外慢性刺激期间的ThEx 表型发育受FOXP3调节。
背景介绍：
自身免疫性疾病（AIDs）是自我耐受机制崩溃的结果，导致慢性炎症性自身免疫反应和组织破坏。这个过程由自身抗原特异性CD4辅助性T细胞（自身Th）通过促炎细胞因子和B细胞帮助精心编排，导致自身抗体的产生，正如在多个AIDS动物模型中所证明的那样。在人类中，极低的频率（10−4到10−5CD4T细胞）的自身抗原特异性T细胞和对其鉴定的技术限制产生了相当大的变异性。在健康供体（HD）和AID患者中均检测到自身反应性T细胞，但在AID中表现出增殖和促炎细胞因子产生的增加。这些发现主要依赖于功能测定，涉及长时间的体外抗原激活，它调节细胞表型并将分析限制在具有可测量抗原反应性的T细胞亚群。只有少数使用肽/HLA四聚体的直接离体分析可用。在这些细胞中，自身抗原特异性效应细胞和调节性T细胞（Treg）见于HD和AID患者，Treg数量减少或AID患者具有独特的外周辅助性T细胞（Tph）表型，包括促炎细胞因子的产生。事实上，促炎性自身Th细胞在动物模型中通过启动致病性自身抗体的产生和支持组织炎症而发挥核心作用。具有促炎或B细胞辅助性特征的自身Th细胞见于AID患者，但缺乏全面的离体分析。
这种促炎性自身Th细胞如何应对人类AID中的慢性刺激尚不清楚。其他慢性抗原刺激的情况，例如癌症或慢性病毒感染，导致T细胞耗竭，其特征是细胞因子表达、增殖潜力和抑制受体（免疫检查点）的上调进行性丧失。免疫检查点抑制剂可以部分逆转衰竭，为成功治疗癌症奠定基础。T细胞耗竭可能在AIDS中发挥作用，在小鼠和人1型糖尿病（T1D）中检测到耗竭的自身抗原特异性CD8T细胞。然而，耗竭的自体Th 细胞可能会逃避标准检测技术，因此目前尚不清楚人类AIDS是否会发生自身Th细胞耗竭。
我们通过在四种不同的抗原特异性AIDS中直接表征体外自体Th细胞来解决上述问题。这些AIDS针对大脑、视神经和脊髓（水通道蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病[AQP4-NMOSD]和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病[MOGAD]）、肝脏（自身免疫性肝炎[AIH]）和皮肤（大疱性类天疱疮[BP]）。这四种AID的特征分别是针对星形胶质细胞水通道AQP4的高度疾病特异性自身抗体，少突胶质细胞外髓鞘糖蛋白MOG，可溶性肝抗原（SLA）和胶原蛋白XVII（BP180）。首先，本课题研究了患有原型、高度慢性和易复发疾病AQP4-NMOSD的患者，使我们能够应用两种互补技术进行直接离体自体Th分析，抗原反应性T细胞富集（ARTE）和AQP4肽/HLAII类四聚体。本文发现，高亲和力自体Th细胞在患者中增加，并且根据分子、表型和功能分析确实表现出耗竭样（ThEx）表型；然而，CD40 配体（CD154）的离体表达和体外功能测定则说明它们保留了有效的B细胞辅助细胞活性。相同的表型在AIH或BP患者的自身Th细胞中普遍存在，但在MOGAD患者中并不普遍。MOGAD是一种针对与AQP4-NMOSD相同器官的AID，但慢性程度要低得多，更容易出现单相病程。因此，我们的结果确定耗竭样失活是慢性AIDS中自身抗原特异性T细胞的常见途径，这对它们的治疗靶向具有重要意义。
总结：
促炎性自身抗原特异性CD4辅助性T细胞（auto-Th）细胞是自身免疫性疾病（AID）的中心协调器。本研究旨在通过结合基于人类白细胞抗原（HLA）-四聚体和基于活化的多维离体分析，来表征具有明确自身抗原的人类AIDS中的这些细胞。在水通道蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病（AQP4-NMOSD）患者中，自身Th细胞表达CD154，但增殖能力和促炎细胞因子强烈降低。相反，耗竭相关的共抑制受体与经典调节性T细胞（Treg）转录因子FOXP3一起表达。自身Th细胞在体外对检查点抑制做出反应，并提供有效的B细胞帮助。在肝脏和皮肤的可溶性肝抗原（SLA）-抗体-自身免疫性肝炎和BP180抗体阳性大疱性类天疱疮、艾滋病中分别鉴定出具有相同耗竭样（ThEx）表型的细胞。虽然最初在癌症和慢性感染中描述，但我们的数据表明T细胞耗竭是适应AID类型慢性（自我）刺激的常见机制，并将耗竭的CD4T细胞与体液自身免疫反应联系起来，对治疗靶向有影响。
参考文献：
DOI：10.1016/j.immuni.2024.08.005
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