成熟cDC1中吲哚胺2, 3-双加氧酶1的激活通过代谢通讯促进炎症cDC2的耐受性训练

 本文创新点：

1. 耐受性IDO1通路在成熟cDC1中表达，但在cDC2中不表达；

2. 成熟的IDO1⁺ cDC1在体外和体内都具有可调节性；

3. IDO1感受态cDC1通过Trp代谢诱导调节性cDC2；

4. l-犬尿氨酸将 AhR 感受态 cDC2 募集到耐受性池中。

树突细胞(Dendritic cells, DC)在先天和适应性宿主免疫中起着至关重要的作用，有效地激活幼稚淋巴细胞。然而，树突状细胞在维持免疫稳态和自身耐受中也很重要。DC的类型以及成熟或激活的程度会深刻影响其诱导免疫或耐受的能力。不同类型的DC亚群在局部免疫监测、迁移和抗原呈递方面具有不同的功能。在稳态条件下，基于发育起源、表面标记和功能，树突状细胞由三种主要类型组成。具体而言，浆细胞样树突状细胞(pDCs)产生大量1型干扰素(IFN)；而传统或经典树突状细胞(cDCs)包括两个主要亚群，传统1型树突状细胞(cDC1s)和传统2型树突状细胞(cDC2s)。cDC1专门用于交叉呈递和激活CD8 T细胞，并在小鼠脾脏中表达CD8α和CD24，或在外周中表达CD103。cDC1谱系的发育需要转录因子Irf8和Id2。cDC2s在淋巴器官中表达CD172或CD11b，并以转录因子Irf4的表达为特征。cDC亚群诱导免疫激活或耐受的能力可能受到环境条件的影响。

树突状细胞调节耐受性的一种机制涉及吲哚胺2, 3-双加氧酶1(IDO1)。IDO1是色氨酸(Trp)代谢酶，当在树突状细胞中表达时，其发挥有效的免疫调节作用。IDO1是Trp代谢途径中的限速酶，其产生一系列免疫调节分子，称为犬尿氨酸(kynurenines)。Trp耗竭和犬尿氨酸产生都参与了初始CD4 T细胞向Foxp3调节性T (Treg)细胞的转化。此外，IDO1 Trp的主要代谢物l-犬尿氨酸(l-kyn)通过激活芳香烃受体(AhR),发挥耐受性作用，包括DC在内的几种免疫细胞中的配体激活转录因子和免疫传感器。原型配体2, 3, 7, 8-四氯二苯并对二恶英(TCDD)或l-kyn激活AhR可诱导人和小鼠树突状细胞中IDO1的表达，导致Treg细胞的增加。

树突状细胞对细胞因子(如I型和II型干扰素、转化生长因子TGF-β)和Toll样受体配体(包括脂多糖)的刺激做出反应，诱导大量的IDO1 mRNA。DCs中的IDO1也受转录后机制调控。IL-6通过细胞因子信号转导抑制因子3(SOCS3)依赖性机制诱导蛋白酶体依赖性IDO1降解，从而削弱DC耐受性活性。因为不同的cDC亚群使用不同的转录程序，所以它们可能以不同的方式调节IDO1表达，以响应不同的刺激。然而，IDO1在调节DC耐受原功能方面的影响尚未被研究。因为AhR和IDO1是耐受性的关键调节因子，它们在不同DC亚群中的调节具有潜在的意义。

虽然已有少量数据表明，Trp代谢可能优先在特定的DC亚群中表达，但尚未探索IDO1通路在选定的DC亚群中的差异调节以及它们在调节其他DC亚群中的免疫原性或耐受性功能中的影响。本研究中，实验人员使用生理相关的体外和体内遗传学方法，研究了各种DC亚群获得IDO1耐受原途径和对免疫活性Trp代谢物应答的机制。本研究结果强调了DC亚群中诱导型IDO1选择性控制的基本原则，并确定了cDC2免疫教育的Trp代谢物。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.05.013.